RCP · CLOPIDOGREL TERAPIA 75 mg

Doze

• Adulţi şi vârstnici

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioadă mai mare de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:

La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi, şi AAS (75 mg – 100 mg o dată pe zi).

Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagregantă plachetară.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1).

Dacă este omisă o doză:

- În mai puţin de 12 ore după ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată.

- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza.

• Copii şi adolescenţi

Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

• Insuficienţă renală

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4). • Insuficienţă hepatică

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orală

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica a S-warfarinei sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei. Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1). Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro- intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă. Interacţiuni cu alte medicamente: Inductori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial prin intermediul CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime să determine concentrații crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determină atât o creștere a concentrației metabolitului activ al clopidogrelului, cât și a inhibării agregării plachetare, care poate amplifica, în special, riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 la metabolitul său activ, este de aşteptat ca administrarea de medicamente care inhibă activitatea acestei enzime duce la reducerea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 trebuie evitată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina şi efavirenzul. Inhibitorii pompei de protoni (IPP): Administrarea unei doze de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în acelaşi timp cu doza de clopidogrel sau între administrarea celor două medicamente existând un interval de 12 ore a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere). Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul. Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date inconsecvente despre implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) asupra evenimentelor cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol trebuie evitată (vezi pct. 4.4). În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai puţin pronunţate ale expunerii la metabolitul activ. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14% (doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%. Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Terapii antiretrovirale (ART - anti-retroviral therapy) potențate: Pacienții infectați cu HIV, tratați cu o terapie antiretrovirală (ART) potențată, au risc crescut de apariție a evenimentelor vasculare. La pacienții infectați cu HIV, tratați cu ART potențate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrată o scădere semnificativă a inhibiției agregării plachetare. Cu toate că este incertă relevanța clinică a acestor constatări, au existat raportări spontane provenite de la pacienți infectați cu HIV și tratați cu ART potențate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive după dezobstrucția vasculară sau care au prezentat evenimente trombotice în cursul unei scheme de tratament de încărcare cu clopidogrel. Inhibiția medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajată administrarea concomitentă a clopidogrelului cu ART potențate. Alte medicamente: Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni. Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de siguranţă. Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: La voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, incluzând diuretice, beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrați pe cale orală, administrarea concomitentă a agoniștilor opioizi poate întârzia și scădea absorbția clopidogrelului, probabil din cauza întârzierii golirii gastrice. Nu se cunoaște relevanța clinică. La pacienții cu sindrom coronarian acut care necesită administrarea concomitentă de morfină sau alți agoniști opioizi, trebuie luată în considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterală.

Sarcina Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Alăptarea La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Clopidogrel Terapia. Fertilitate Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile cu clopidogrel efectuate la animale.