RCP · CLOPIDOGREL GEMAX PHARMA 75 mg

Doze

Adulţi și vârstnici Clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut: - Sindrom coronarian acut fără supradenivelarea segmentului ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare de 300 mg sau 600 mg. La pacienții cu vârsta <75 ani, atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariane percutanate, poate fi avută în vedere o doză de încărcare de 600 mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg–325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). - Infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST: - La pacienții tratați medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic/fibrinolotic, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg, inițiat cu o doză de încărcare de 300 mg în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani tratați medical, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea dozei de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât mai repede posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1). - Atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (ICP): - Tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat la o doză de încărcare de 600 mg la pacienții supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4). - Doza de încărcare de 300 mg clopidogrel trebuie administrată la pacienții supuși unei ICP în termen de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic. Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi, în asociere cu AAS 75 mg-100 mg pe zi. Terapia combinată trebuie începută cât mai curând posibil după debutul simptomelor și continuată până la 12 luni (vezi pct. 5.1).

1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis – vârstă, tensiune arterială, caracteristici clinice, durată şi diagnostic de diabet zaharat 2 scala pentru accidentul vascular cerebral National Institutes of Health Stroke Scale

2 Pacienţi adulţi cu risc moderat până la crescut de AIT sau AVC ischemic minor: La pacienţii adulţi cu risc moderat până la crescut de AIT (scor ABCD2 ≥4) sau AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi şi AAS (75 mg–100 mg o dată pe zi). Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagregantă plachetară.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75–100 mg pe zi) trebuie inițiat şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1).

Dacă este omisă o doză: - în mai puțin de 12 ore față de ora programată obișnuită: pacienţii trebuie să ia doza imediat, iar apoi să ia următoarea doză la ora programată obișnuită. - pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora programată obișnuită şi nu trebuie să dubleze doza.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q) : -Poate fi luată în considerare o doză de încărcare de 600 mg la pacienții cu vârsta <75 ani atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariene percutane (vezi pct. 4.4).

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: -Pentru pacienții tratați medical, eligibili pentru tratament trombolitic/fibrinolitic: la pacienții cu vârsta peste 75 ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără o doză de încărcare.

Pentru pacienții care sunt supuși unei ICP primare și la pacienții care sunt supuși unei ICP la mai mult de 24 de ore de la administrarea tratamentului fibrinolitic: - La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, doza de încărcare de 600 mg trebuie administrată cu precauție (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Clopidogrelul nu trebuie administrat copiilor din cauza îngrijorărilor cu privire la eficacitate (vezi pct. 5.1).

Insuficiență renală Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată care pot avea diateză hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală. Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Medicamente asociate cu risc de sângerare: Există un risc crescut de sângerare din cauza efectului aditiv potențial. Administrarea concomitentă de medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudență (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale: Nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale deoarece poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea unei doze de clopidogrel de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica S-warfarinei sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel cu warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei. Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa Clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic (AAS) AAS nu a modificat inhibarea mediată de clopidogrel a agregării plachetare induse de ADP, dar clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de două ori pe zi, timp de o zi, nu a crescut semnificativ prelungirea timpului de sângerare indusă de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1). Heparină Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă de heparină nu a avut niciun efect asupra inhibării agregării plachetare indusă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce duce la un risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Trombolitice Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrin-specifice sau fibrin nespecifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidența hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen a crescut pierderile de sânge gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, în prezent este neclar dacă riscul hemoragiilor gastrointestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). ISRS Deoarece ISRS influențează activarea plachetară și crește riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudență. Alte asocieri medicamentoase: Inductori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial prin intermediul CYP2C19 la metabolitul său activ, este de așteptat ca utilizarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime să determine creșterea concentraţiei metabolitului activ al clopidogrelului. Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determină atât o creștere a concentrației metabolitului activ al clopidogrelului, cât și a inhibării plachetare, care poate amplifica în special riscul de sângerare. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de către CYP2C19 la metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine reducerea concentraţiei metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 și 5.2). Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderați ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazol şi esomeprazol, fluvoxamină, fluoxetină, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidină, carbamazepină și efavirenz. Inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Administrarea unei doze de 80 mg de omeprazol o dată pe zi, fie concomitent cu clopidogrel, fie cu un interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere a inhibării agregării plachetare de 39% (doza de încărcare) şi de 21% (doza de întreţinere). Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul. Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au fost raportate date inconsecvente privind implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4). În cazul administrării concomitente de pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai puţin pronunţate ale expunerii la metabolit. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14% (doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg de pantoprazol o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antagoniștii H2 sau antiacidele, interferează cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Terapie antiretrovirală (ART) potențată Pacienții cu HIV tratați cu terapii antiretrovirale (ART) potențate prezintă risc crescut de apariție a evenimentelor vasculare. La pacienții cu HIV tratați cu terapie antiretrovirală potențată cu ritonavir sau cobicistat a fost demonstrată o reducere semnificativă a inhibării agregării plachetare. Cu toate că relevanța clinică a acestor constatări este incertă, au existat raportări spontane de la pacienți infectați cu HIV tratați cu ART potențată cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive după dezobstrucția vasculară sau care au prezentat evenimente trombotice în cursul unei scheme de tratament de încărcare cu clopidogrel. Inhibarea medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a clopidogrelului cu terapii ART potențate. Alte medicamente Au fost efectuate o serie de alte studii clinice pentru a investiga potențialul de interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă de fenobarbital sau estrogen. Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat farmacocinetica digoxinei sau a teofilinei. Antiacidele nu au modificat gradul de absorbţie a clopidogrelului. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate de CYP2C9, poate fi efectuată în condiții de siguranţă. Medicamentele care sunt substraturi ale CYP2C8: s-a demonstrat faptul că clopidogrelul crește expunerea la repaglinidă la voluntarii sănătoși. Studiile in vitro au arătat creșterea expunerii la repaglinidă din cauza inhibării CYP2C8 de către metabolitul glucuronid al clopidogrelului. Din cauza riscului de creștere a concentrațiilor plasmatice, administrarea concomitentă de clopidogrel și medicamente eliminate în principal prin metabolizare CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudență (vezi pct. 4.4). În afară de informaţiile despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu clopidogrel şi unele medicamente administrare în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent o gamă largă de medicamente, incluzând diuretice, beta- blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GPIIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase adverse semnificative clinic. Ca și în cazul altor inhibitori ai P2Y12 administrați pe cale orală, administrarea concomitentă a agoniștilor opioizi poate întârzia și scădea absorbția clopidogrelului, probabil din cauza încetinirii golirii gastrice. Relevanța clinică este necunoscută. La pacienții cu sindrom coronarian acut care necesită administrarea concomitentă de morfină sau alți agoniști opiozi, trebuie luată în considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterală. Rosuvastatină S-a demonstrat faptul că clopidogrelul crește expunerea pacientilor la rosuvastatină de 2 ori (ASC) și de 1,3 ori (Cmax) după administrarea unei doze de 300 mg de clopidogrel și de 1,4 ori (ASC) după administrarea repetată a unei doze de 75 mg de clopidogrel, fără efect asupra Cmax.

Sarcina Deoarece nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaște dacă clopidogrelul se excretă în laptele matern. Studiile la animale au evidențiat excreția clopidogrelului în laptele matern. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cuClopidogrel Gemax Pharma. Fertilitatea Nu a fost evidențiată afectarea fertilităţii de către clopidogrel în studiile la animale.