RCP · CLOFARABINA VIVANTA 1 mg/ml

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu leucemie acută.

Doze

Adulţi (inclusiv vârstnici)

Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea clofarabinei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.2).

Populație pediatrică

Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 1 an) mg/m2Doza recomandată pentru monoterapie este de 52 de suprafaţă corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, zilnic, timp de 5 zile consecutive. Calcularea suprafeţei corporale trebuie să se facă utilizând valorile actuale ale înălţimii şi greutăţii pacientului, determinate înainte de începerea fiecărui ciclu de tratament. Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea la normal a hematopoiezei 109/l)(adică numărul absolut de neutrofile NAN ≥ 0,75 × şi revenirea funcţiei organelor la nivelul bazal. Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienţii care prezintă toxicitate semnificativă (vezi mai jos). În prezent, există experienţă limitată la pacienţii cărora li s-au administrat mai mult de 3 cicluri de tratament (vezi pct. 4.4).

La majoritatea pacienţilor care răspund la clofarabină, răspunsul apare după 1 sau 2 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1). Prin urmare, la pacienţii la care nu apare o ameliorare hematologică şi/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile şi riscurile potenţiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant (vezi pct. 4.4).

Copii cu greutate corporală < 20 kg

Trebuie avut în vedere un timp de perfuzie > 2 ore pentru a facilita reducerea simptomelor de anxietate şi iritabilitate, precum şi pentru a evita apariţia unor valori mari, nejustificate, ale concentraţiilor maxime de clofarabină (vezi pct. 5.2).

Copii cu vârsta < 1 an

Nu există date referitoare la farmacocinetica, siguranţa sau eficacitatea utilizării clofarabinei la sugari. De aceea, nu s-a stabilit încă o recomandare privind doza sigură şi eficace la aceşti pacienţi cu vârsta < 1 an.

Reducerea dozei la pacienţii care prezintă toxicităţi hematologice

În cazul în care nu intervine recuperarea NAN la 6 săptămâni de la începutul ciclului de tratament, trebuie efectuat un aspirat/biopsie de măduvă osoasă pentru a determina posibila prezenţă a unei forme de boală refractară la tratament. Dacă nu este evidentă o leucemie persistentă, se recomandă reducerea dozei pentru următorul ciclu de tratament cu 25% faţă de doza precedentă, după recuperarea NAN la 109/l. 109/l≥ 0,75 × La pacienţii care prezintă un NAN < 0,5 × timp de mai mult de 4 săptămâni de la începutul ultimului ciclu de tratament, se recomandă ca doza pentru următorul ciclu să fie redusă cu 25%.

Reducerea dozei la pacienţii care prezintă toxicităţi non-hematologice

Evenimente infecţioase

Dacă un pacient dezvoltă o infecţie semnificativă din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabină poate fi întrerupt până la obţinerea controlului clinic asupra infecţiei. Ulterior, tratamentul poate fi reluat cu doză întreagă. În cazul apariţiei unei a doua infecţii semnificative din punct de vedere clinic, tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt până la obţinerea controlului clinic asupra infecţiei şi poate fi reluat la o doză redusă cu 25%.

Evenimente non-infecţioase

În cazul în care un pacient prezintă unul sau mai multe efecte toxice severe [toxicităţi de gradul 3 conform criteriilor CTC (Common Toxicity Criteria – Criteriile uzuale de toxicitate) ale NCI (US National Cancer Institute – Institutul Naţional pentru Cancer SUA), excluzând greaţa şi vărsăturile], tratamentul trebuie amânat până la rezolvarea efectelor toxice şi revenirea la parametri bazali sau până când acestea nu mai sunt severe şi beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu clofarabină depăşeşte riscul pe care îl implică continuarea acestuia. În această situaţie, se recomandă administrarea clofarabinei în doză redusă cu 25%.

În cazul în care un pacient prezintă a doua oară acelaşi efect toxic sever, tratamentul trebuie amânat până la rezolvarea efectului toxic şi revenirea la parametrii bazali sau până când acesta nu mai este sever şi beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu clofarabină depăşeşte riscul pe care îl implică continuarea acestuia. Ulterior, se recomandă administrarea clofarabinei în doză redusă cu încă 25%.

La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în decurs de 14 zile (vezi mai sus criteriile de excludere) sau un efect toxic invalidant sau care pune viaţa în pericol (toxicitate de gradul 4 conform CTC al US NCI), tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt definitiv (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Datele limitate disponibile indică faptul că este posibilă acumularea clofarabinei la pacienţii cu un clearance scăzut al creatininei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Clofarabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3) şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei de 30 - < 60 ml/minut), este necesară scăderea cu 50% a dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică (valoarea bilirubinemiei > 1,5 x LSVN plus valorile AST şi ALT > 5 x LSVN), iar ficatul reprezintă un potenţial organ-ţintă pentru toxicitate. Prin urmare, clofarabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3) şi trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Doza recomandată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă, cu toate că în cadrul studiilor clinice a fost administrată printr-un cateter venos central. Clofarabină nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi nici nu trebuie administrat concomitent cu acestea, pe aceeaşi linie intravenoasă (vezi pct. 6.2). Pentru instrucţiuni privind filtrarea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Cu toate acestea, nu sunt cunoscute interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu alte medicamente sau reactivi ai testelor de laborator. Clofarabina nu este metabolizată de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) într-o măsură detectabilă. De aceea, este puţin probabilă interacţiunea acesteia cu substanţele active care inhibă sau induc activitatea enzimelor citocromului P450. În plus, este puţin probabil ca medicamentul clofarabină să inhibe oricare dintre cele 5 izoforme umane ale CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4) sau să inducă activitatea a 2 din aceste izoforme (1A2 şi 3A4), la concentraţiile plasmatice obţinute prin perfuzia intravenoasă a 52 mg/m2 /zi. Prin urmare, nu este de aşteptat o afectare a metabolizării substanţelor active care sunt cunoscute drept substraturi ale acestor enzime. Clofarabina se excretă în principal pe cale renală. Astfel, trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate renală şi a celor care sunt eliminate prin secreţie tubulară, precum AINS, amfotericină B, metotrexat, aminozide, derivaţi organici de platină, foscarnet, pentamidină, ciclosporină, tacrolimus, aciclovir şi valganciclovir, în special în timpul perioadei de

5 zile a administrării de clofarabină (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Ficatul este un potenţial organ-ţintă pentru efectul toxic. Astfel, utilizarea concomitentă a medicamentelor care au fost asociate cu toxicitate hepatică trebuie evitată ori de câte ori acest lucru este posibil (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Pacienţii care iau medicamente cunoscute ca având efecte asupra tensiunii arteriale sau funcţiei cardiace trebuie monitorizaţi îndeaproape pe durata tratamentului cu clofarabină (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Contracepţia la bărbaţi şi femei Datorită riscului genotoxic al clofarabinei (vezi cap. 5.3) femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu clofarabină și timp de 6 luni după încheierea tratamentului. Bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să fie sfătuiţi să nu aibă un copil în timpul tratamentului cu clofarabină și timp de 3 luni după terminarea tratamentului. Sarcina Nu există date privind utilizarea clofarabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv teratogenitate (vezi pct. 5.3). Clofarabina poate determina malformaţii congenitale grave în cazul administrării în timpul sarcinii. Prin urmare, Clofarabina nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină, cu excepţia cazului în care este absolut necesar (adică numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt). Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu clofarabină, trebuie informată asupra posibilelor riscuri pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă clofarabina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Excreţia clofarabinei în lapte nu a fost studiată la animale. Cu toate acestea, din cauza potenţialelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă înaintea, în timpul şi după încheierea tratamentului cu clofarabină (vezi pct. 4.3). Fertilitatea La şoarece, şobolan şi câine au fost observate efecte toxice dependente de doză asupra organelor de reproducere masculine, iar la şoarece au fost observate efecte toxice asupra organelor de reproducere feminine (vezi pct. 5.3). Întrucât efectul clofarabinei asupra fertilităţii umane nu este cunoscut, planificarea reproducerii trebuie discutată cu pacienţii în mod corespunzător.