RCP · CICLOFOSFAMIDA DR. REDDYS 2000 mg/4ml

Ciclofosfamida trebuie utilizată doar de clinicieni cu experiență în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Ciclofosfamida trebuie administrată numai în cadrul unităților care fac posibilă monitorizarea regulată a parametrilor clinici, biochimici și hematologici înainte de administrare, în timpul administrării și după aceasta și sub supravegherea unui serviciu oncologic specializat.

Doze Numai pentru adulți: Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient. Dozele și durata tratamentului și/sau intervalele între cure depind de indicația terapeutică, de schema unui tratament de asociere, de starea generală de sănătate și de funcția organelor pacientului și de rezultatele parametrilor de laborator (în special monitorizarea celulelor sanguine).

În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară o reducere a dozei sau o prelungire a intervalelor între cure.

Utilizarea agenților de stimulare a hematopoiezei (factori de stimulare a coloniilor și agenți de stimulare a eritropoiezei) poate fi luată în considerare pentru reducerea riscului de complicații mielosupresive și/sau ca ajutor în facilitarea administrării dozei prevăzute.

Înainte de administrare, în timpul administrării și imediat după aceasta, trebuie să se administreze cantități adecvate de lichide, pe cale orală sau prin perfuzie, pentru forțarea diurezei în scopul reducerii riscului de toxicitate asupra aparatului urinar. De aceea, ciclofosfamida trebuie administrată dimineața. Vezi pct. 4.4.

Medicul are responsabilitatea de a decide cu privire la utilizarea ciclofosfamidei în conformitate cu recomandările privind tratamentul operator. Dozele de mai jos pot fi considerate recomandări generale:

Tumori hematologice și solide a. Pentru tratamentul continuu: 3 – 6 mg/kg corp (= 120 – 240 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă b. Pentru tratamentul intermitent: 10 – 15 mg/kg corp (= 400 – 600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă, cu intervale de 2 până la 5 zile. c. Pentru tratamentul intermitent cu dozemari: 20 – 40 mg/kg corp (= 800 – 1600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă, cu intervale de 21 până la 28 de zile.

Ca pregătire pentru un transplant de măduvă osoasă 60 mg/kg corp timp de 2 zile sau 50 mg/kg corp timp de 4 zile, prin injecție intravenoasă. Dacă se utilizează o schemă busulfan-ciclofosfamidă (Bu/Cy), prima doză de ciclofosfamidă trebuie administrată cu cel puțin 24 de ore după ultima doză de busulfan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Boli autoimune 500 – 1000 mg/m2 din aria suprafeței corporale pe lună.

Pacienți cu insuficiență hepatică Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu o activare scăzută a ciclofosfamidei. Aceasta poate altera eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă și trebuie luată în considerare în selectarea dozei și în interpretarea răspunsului la doza selectată. (Vezi pct. 4.4). În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă, doza trebuie redusă. La pacienții cu concentrații ale bilirubinei serice de 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 – 0,086 mmol/l), se recomandă o reducere a dozei cu 25%.

Pacienți cu insuficiență renală În cazul pacienților cu insuficiență renală, în special în cazul pacienților cu insuficiență renală severă, excreția renală scăzută poate duce la concentrații plasmatice crescute ale ciclofosfamidei și ale metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare în stabilirea dozei la acești pacienți. (Vezi pct. 4.4). Pentru o rată de filtrare glomerulară de sub 10 ml/minut, se recomandă o reducere a dozei cu 50%.

Ciclofosfamida și metaboliții acesteia sunt dializabili, deși pot exista diferențe în ceea ce privește clearance-ul, în funcție de sistemul de dializă utilizat. La pacienții care necesită dializă, trebuie luată în considerare utilizarea unui interval consistent între administrarea ciclofosfamidei și dializă. Vezi pct. 4.4.

Vârstnici La pacienții vârstnici, monitorizarea pentru depistarea toxicităților și necesitatea ajustării dozei trebuie să reflecte incidența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale, cardiace sau a altui organ și bolile concomitente sau tratamentul cu alte medicamente.

Copii și adolescenți Ciclofosfamida este contraindicată la copii și la adolescenți (<18 ani), deoarece sunt disponibile medicamente alternative pe bază de ciclofosfamidă care nu conțin alcool (vezi pct. 4.3).

Ajustarea dozei din cauza mielosupresiei În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, trebuie să se efectueze cu regularitate analiza numărului de leucocite și de trombocite. Dacă semnele mielosupresiei devin evidente, se recomandă ajustarea dozei după caz. Consultați tabelul de mai jos. De asemenea, sedimentul urinar trebuie verificat cu regularitate pentru a depista prezența eritrocitelor.

la normal sau decideți în fiecare caz individual

În cazul tratamentului de asociere, pot fi luate în considerare reduceri suplimentare ale dozei.

Mod de administrare

Ciclofosfamida este inertă până când este activată de enzimele hepatice. Cu toate acestea, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor citotoxice, se recomandă ca reconstituirea să fie efectuată de personal instruit, într-o zonă desemnată.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau de administrarea medicamentului Persoanele care manipulează medicamentul trebuie să poarte mănuși de protecție. Trebuie procedat cu atenție pentru a se evita contactul materialului cu ochii. Materialul nu trebuie manipulat de femei gravide sau care alăptează.

Alegerea solventului pentru reconstituirea ciclofosfamidei depinde de calea de administrare utilizată.

Perfuzie: Dacă soluția va fi utilizată pentru perfuzia i.v., Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s trebuie diluată suplimentar, înainte de perfuzare, în soluție perfuzabilă de glucoză 5% (50 mg/ml), soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% masă/volum și glucoză 5% masă/volum sau soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%.

Injecție directă: Dacă soluția va fi utilizată pentru injecție directă, Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s trebuie reconstituit prin adăugarea de soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă. Rețineți că doar Ciclofosfamida Dr. Reddy’s reconstituită în soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă este adecvată pentru injecția în bolus.

Pentru instrucțiuni detaliate privind reconstituirea, consultați pct. 6.6.

Administrare intravenoasă Administrarea intravenoasă trebuie efectuată, de preferință, sub formă de perfuzie.

Pentru a reduce probabilitatea de reacții adverse dependente de viteza de administrare (de ex. edem facial, cefalee, congestie nazală, senzație de arsură la nivelul scalpului), ciclofosfamida trebuie injectată sau perfuzată foarte lent. Durata perfuziei (între 30 de minute și 2 ore) trebuie să fie adecvată pentru volumul și pentru tipul de soluție de transport care va fi perfuzată.

Înainte de administrare, medicamentele pentru administrare intravenoasă trebuie inspectate vizual, dacă soluția și recipientul permit acest lucru, pentru a depista particulele în suspensie și schimbarea culorii.

Ciclofosfamida este inactivă, însă este metabolizată la nivelul ficatului, în special de CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 și 3A4, în doi metaboliți activi. Administrarea concomitentă sau succesivă a ciclofosfamidei cu alte substanțe sau tratamente care pot crește probabilitatea sau severitatea efectelor toxice (din cauza interacțiunilor farmacodinamice sau farmacocinetice) necesită evaluarea individuală atentă a beneficiului așteptat și a riscurilor. Pacienții i trataţi cu asemenea asocieri trebuie monitorizați îndeaproape pentru a depista semnele de toxicitate și a permite intervenția din timp. Pacienții aflați sub tratament cu ciclofosfamidă și agenți care reduc activarea acesteia trebuie monitorizați pentru a depista o potenţială diminuare a eficacităţii și necesitatea ajustării dozei. Interacțiuni care afectează negativ farmacocinetica ciclofosfamidei și a metaboliților săi • Activarea redusă a ciclofosfamidei poate altera eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă. Substanțele care întârzie activarea ciclofosfamidei includ: - Aprepitant - Bupropion - Busulfan: au fost raportate scăderea eliminării și prelungirea timpului de înjumătățire ale ciclofosfamidei la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă în doze mari la mai puțin de

24 de ore după busulfan în doze mari. La administrarea concomitentă, au fost raportate

incidența crescută a bolii hepatice veno-ocluzive și mucozitei (vezi pct. 4.2 și 4.4). - Ciprofloxacină: când se administrează înainte de tratamentul cu ciclofosfamidă (utilizată ca tratament de condiționare prealabil unui transplant de măduvă osoasă), ciprofloxacina poate duce la regresia bolii subiacente. - Cloramfenicol - Antimicotice azolice (fluconazol, itraconazol): Antimicoticele azolice sunt cunoscute pentru inhibarea enzimelor citocromului P450. S-a raportat existența produșilor de degradare toxici ai ciclofosfamidei în cantități crescute la asocierea cu itraconazol. - Inhibitori ai CYP2B6 și CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): administrarea concomitentă poate reduce eficacitatea ciclofosfamidei. - Prasugrel - Sulfonamide, de ex. sulfadiazină, sulfametoxazol și sulfapiridină - Thiotepa: a fost raportată o inhibare puternică a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa în schemele chimioterapeutice cu doze mari, atunci când thiotepa a fost administrată cu 1 oră înaintea ciclofosfamidei. - Ondansetron: Au existat rapoarte privind o interacțiune farmacocinetică între ondansetron și ciclofosfamida în doze mari, fapt ce a determinat scăderea ASC a ciclofosfamidei. - Grepfrut (fruct sau suc), rifampicină, sunătoare: Administrarea concomitentă cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4 poate reduce eficacitatea sau poate crește toxicitatea ciclofosfamidei. • O creștere a concentrației metaboliților citotoxici poate apărea în asociere cu: - Alopurinol: a fost raportată o creștere a supresiei măduvei osoase. - Azatioprină: risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică). - Cloralhidrat - Cimetidină - Disulfiram - Gliceraldehidă - Inhibitori de protează: utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește concentrația metaboliților citotoxici. S-a arătat că utilizarea schemelor bazate pe inhibitori de protează este asociată cu o incidență mai mare a infecțiilor și neutropeniei la pacienții tratați cu ciclofosfamidă, doxorubicină și etoposid (CDE) decât utilizarea unei scheme bazate pe inhibitori non-nucleozidici ai transcriptazei inverse (INNTI). În tratamentul asociat cu ciclofosfamidă (CDE) și saquinavir s-a raportat incidența crescută a mucozitei. - Inductori ai enzimelor microzomale hepatice și extrahepatice umane (de ex. enzimele citocromului P450): Potențialul pentru inducerea enzimelor microzomale hepatice și extrahepatice trebuie luat în considerare în cazul tratamentului anterior sau concomitent cu substanțe cunoscute pentru inducerea unei activități crescute a acestor enzime, cum ar fi rifampină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină, sunătoare, benzodiazepinde și corticosteroizi. - Dabrafenib Interacțiuni farmacodinamice și interacțiuni cu mecanism necunoscut care afectează utilizarea ciclofosfamidei Utilizarea în asociere sau ulterioară a ciclofosfamidei cu alte medicamente cu toxicități similare poate duce la cumularea efectelor toxice. • Hematotoxicitatea accentuată și/sau imunosupresia pot prezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu - Inhibitori ECA: Inhibitorii ECA pot provoca leucopenie. - Natalizumab - Paclitaxel: S-a raportat hematotoxicitate crescută la administrarea ciclofosfamidei după perfuzia cu paclitaxel. - Diuretice tiazidice (de ex. hidroclorotiazidă): S-a raportat o creștere a supresiei măduvei osoase. - Zidovudină - Clozapină • Cardiotoxicitatea crescută poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu - Antracicline - Mitomicină - Citarabină - Pentostatină - Radioterapia zonei cardiace sau iradierea corporală totală în asociere cu ciclofosfamida în doze mari - Trastuzumab • Toxicitatea pulmonară crescută poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu - Amiodaronă - G-CSF, GM-CSF (factorul stimulator al coloniilor de granulocite, factorul stimulator al coloniilor de granulocite-macrofage): rapoartele sugerează un risc crescut de toxicitate pulmonară la pacienții tratați cu chimioterapie citotoxică ce include ciclofosfamidă și G-CSF sau GM-CSF. • Nefrotoxicitatea poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu - Amfotericina B - Indometacin: în urma administrării concomitente de indometacin, a fost raportată intoxicarea acută cu apă. Alte interacțiuni • Alcool etilic La animalele cu tumori a fost observată o reducere a activității antitumorale în timpul consumului de etanol (alcool) concomitent cu administrarea orală de ciclofosfamidei în doze mici. La unii pacienți, alcoolul poate crește incidența vărsăturilor și greței induse de ciclofosfamidă. • Etanercept La pacienții cu granulomatoză Wegener, adăugarea etanerceptului la tratamentul standard, care include ciclofosfamidă, a fost asociată cu o incidență mai mare a afecțiunilor maligne solide necutanate. • Metronidazol La un pacient tratat cu ciclofosfamidă şi metronidazol a fost raportată encefalopatie acută. Relația cauzală nu este clară. Într-un studiu efectuat pe animale, asocierea dintre ciclofosfamidă și metronidazol a fost corelată cu o creștere a toxicității ciclofosfamidei. • Tamoxifen Utilizarea concomitentă a tamoxifenului și chimioterapiei poate crește riscul de complicații tromboembolice. Interacțiuni care afectează farmacocinetica și/sau acțiunea altor medicamente • Bupropion Metabolizarea ciclofosfamidei de către CYP2B6 poate inhiba metabolizarea bupropionului. • Cumarine La pacienții tratați cu warfarină și ciclofosfamidă, au fost raportate efecte atât crescute, cât și scăzute ale warfarinei. • Ciclosporină La pacienții cărora li se administrează tratamentul de asociere cu ciclofosfamidă și ciclosporină au fost observate concentrații serice mai scăzute ale ciclosporinei decât la pacienții care au luat doar ciclosporină. Această interacțiune poate duce la o incidență crescută a bolii grefă-contra-gazdă (BGcG). • Miorelaxante depolarizante Tratamentul cu ciclofosfamidă determină o inhibare semnificativă și persistentă a activității colinesterazei. La administrarea concomitentă a miorelaxantelor depolarizante (de ex. succinilcolină, suxametoniu) poate apărea apneea prelungită, ca urmare a scăderii nivelului de pseudocolinesterază. Dacă un pacient a fost tratat cu ciclofosfamidă în intervalul de 10 zile ce precedă o anestezie generală, anestezistul trebuie informat. • Digoxină, β-acetildigoxină A fost raportată absorbția redusă a comprimatelor de digoxină și β-acetildigoxină în timpul unui tratament citotoxic concomitent. • Vaccinuri Este de așteptat ca efectele imunosupresive ale ciclofosfamidei să reducă răspunsul la vaccinare. Utilizarea vaccinurilor vii poate duce la infecție indusă de vaccin. • Verapamil A fost raportată scăderea absorbției intestinale a verapamilului administrat pe cale orală. • Derivate de sulfoniluree La utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei și derivatelor de sulfoniluree este posibil să apară scăderea glicemiei.

Femei cu potențial fertil Fetele tratate cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară dezvoltă în general caracteristici sexuale secundare normale și au cicluri menstruale regulate. Fetele tratate cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară au putut rămâne însărcinate ulterior. Fetele tratate cu ciclofosfamidă la care s-a păstrat funcția ovariană după încheierea tratamentului prezintă un risc crescut de instalare prematură a menopauzei (oprirea ciclurilor menstruale înaintea vârstei de 40 de ani). Contracepția la bărbați și femei Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului și pe o perioadă de 12 luni de la întreruperea tratamentului. Bărbații nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului și pe o perioadă de 6 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile și bărbații activi sexual trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace în aceste perioade. Sarcina Există date foarte limitate cu privire la utilizarea ciclofosfamidei la femeile gravide. Există rapoarte privind apariția unor aberații congenitale multiple după utilizarea în primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate pe animale au demonstrat teratogenitate și alte toxicități asupra aparatului reproducător (vezi pct. 5.3). Luând în considerare datele din rapoartele de caz privitoare la utilizarea la om, studiile pe animale și mecanismul de acțiune al ciclofosfamidei, precum și disponibilitatea opțiunilor alternative de tratament, utilizarea soluției etanolice de ciclofosfamidă este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Ciclofosfamida trece în laptele matern și poate duce la neutropenie, trombocitopenie, scăderea hemoglobinei și diaree la copil. Ciclofosfamida este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Ciclofosfamida influențează ovogeneza și spermatogeneza. Poate cauza sterilitate la ambele sexe. La femei, ciclofosfamida poate determina amenoree tranzitorie sau permanentă, iar la băieții tratați cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară, la oligospermie sau azoospermie. Bărbații tratați cu ciclofosfamidă pot dezvolta oligospermie sau azoospermie. Înainte de tratamentul cu ciclofosfamidă, bărbații trebuie să fie informați cu privire la posibilitatea de conservare și păstrarea viabilă a spermei colectate înainte de tratament.