RCP · CICLOFOSFAMIDA ACCORD 200 mg/ml

Ciclofosfamidă Accord trebuie utilizat doar de clinicieni cu experiență în administrarea chimioterapiei.

Ciclofosfamidă Accord trebuie administrată numai în cadrul unităților care fac posibilă monitorizarea regulată a parametrilor clinici, biochimici și hematologici înainte de administrare, în timpul administrării și după aceasta și sub supravegherea unui specialist în oncologie.

Doze Dozele trebuie adaptate individual. Dozele și durata tratamentului și/sau intervalele între cure depind de indicația terapeutică, de schema unui tratament de asociere, de starea generală de sănătate și de funcția organelor pacientului și de rezultatele parametrilor de laborator (în special monitorizarea celulelor sanguine).

În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară o reducere a dozei sau o prelungire a intervalelor între cure.

Utilizarea agenților de stimulare a hematopoiezei (factori de stimulare a coloniilor și agenți de stimulare a eritropoiezei) poate fi luată în considerare pentru reducerea riscului de complicații mielosupresive și/sau ca ajutor în facilitarea administrării dozei prevăzute.

Înainte de administrare, în timpul administrării și imediat după aceasta, trebuie să se administreze cantități adecvate de lichide, pe cale orală sau prin perfuzie, pentru forțarea diurezei în scopul reducerii riscului de toxicitate asupra aparatului urinar. De aceea, Ciclofosfamidă Accord trebuie administrată dimineața. Vezi pct. 4.4.

Medicul are responsabilitatea de a decide cu privire la utilizarea ciclofosfamidei în conformitate cu recomandările privind tratamentul operator.

Dozele de mai jos pot fi considerate recomandări generale:

Tumori hematologice și solide • Pentru tratamentul continuu: 3 – 6 mg/kg corp (= 120 – 240 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă • Pentru tratamentul intermitent: 10 – 15 mg/kg corp (= 400 – 600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă, cu intervale de 2 până la 5 zile. • Pentru tratamentul intermitent cu doze mari: 20 – 40 mg/kg corp (= 800 – 1600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă, cu intervale de 21 până la 28 de zile.

Ca pregătire pentru un transplant de măduvă osoasă 60 mg/kg corp timp de 2 zile sau 50 mg/kg corp timp de 4 zile, prin injecție intravenoasă. Dacă se utilizează o schemă busulfan-ciclofosfamidă (Bu/Cy), prima doză de ciclofosfamidă trebuie administrată cu cel puțin 24 de ore după ultima doză de busulfan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Boli autoimune 500 – 1000 mg/m2 din aria suprafeței corporale pe lună.

Pacienți cu insuficiență hepatică Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu o activare scăzută a ciclofosfamidei. Aceasta poate altera eficacitatea tratamentului cu Ciclofosfamidă Accord și trebuie luată în considerare în selectarea dozei și în interpretarea răspunsului la doza selectată. (Vezi pct. 4.4).

În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă, doza trebuie redusă. La pacienții cu concentrații ale bilirubinei serice de 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 – 0,086 mmol/l), se recomandă o reducere a dozei cu 25%.

Pacienți cu insuficiență renală În cazul pacienților cu insuficiență renală, în special în cazul pacienților cu insuficiență renală severă, excreția renală scăzută poate duce la concentrații plasmatice crescute ale ciclofosfamidei și ale metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare în stabilirea dozei la acești pacienți. (Vezi pct. 4.4). Pentru o rată de filtrare glomerulară de sub 10 ml/minut, se recomandă o reducere a dozei cu 50%.

Ciclofosfamida și metaboliții acesteia sunt dializabili, deși pot exista diferențe în ceea ce privește clearance-ul, în funcție de sistemul de dializă utilizat. La pacienții care necesită dializă, trebuie luată în considerare utilizarea unui interval potrivit între administrarea Ciclofosfamidă Accord și dializă. Vezi pct. 4.4.

Ajustarea dozei din cauza mielosupresiei În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, trebuie să se efectueze cu regularitate analiza numărului de leucocite și de trombocite. Dacă semnele mielosupresiei devin evidente, se recomandă ajustarea dozei după caz. Consultați tabelul de mai jos. De asemenea, sedimentul urinar trebuie verificat cu regularitate pentru a depista prezența eritrocitelor.

Număr de leucocite Număr de trombocite Doză (microlitru) (microlitru)

normalizează sau se decide individual

În cazul tratamentului de asociere, pot fi luate în considerare reduceri suplimentare ale dozei.

Vârstnici La pacienții vârstnici, monitorizarea pentru depistarea toxicităților și necesitatea ajustării dozei trebuie să ia în considerare incidența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale, cardiace sau a altui organ și a bolilor concomitente sau a tratamentului cu alte medicamente.

Copii și adolescenți Ciclofosfamida a fost administrată la copii. Profilul de siguranță al ciclofosfamidei la pacienții copii și adolescenți este similar cu cel al populației adulte.

Mod de administrare

Ciclofosfamida este inertă până când este activată de enzimele din ficat. Cu toate acestea, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor citotoxice, se recomandă ca diluarea să fie efectuată de personal instruit, într-o zonă desemnată.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau de administrarea medicamentului Persoanele care manipulează medicamentul trebuie să poarte mănuși de protecție. Trebuie procedat cu atenție pentru a se evita contactul materialului cu ochii. Materialul nu trebuie manipulat de femei gravide sau care alăptează.

Administrare intravenoasă

Produsele medicamentoase pentru utilizare intravenoasă trebuie să fie inspectate vizual pentru detectarea particulelor și a decolorării înainte de administrare, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru.

Perfuzie: Administrarea intravenoasă trebuie efectuată de preferință sub formă de perfuzie.

În cazul în care soluția urmează să fie utilizată pentru perfuzie intravenoasă, Ciclofosfamidă Accord se diluează până la o concentrație minimă de 2 mg per ml prin utilizarea oricăruia dintre următorii diluanți: • 0,9% Clorură de sodiu injectabilă, • 45% clorură de sodiu injectabilă, • 5% glucoză injectabilă, • 5% Glucoză și 0,9% Clorură de sodiu injectabilă.

Injecție directă: În cazul în care soluția urmează să fie utilizată pentru injecție directă, Ciclofosfamidă Accord se diluează până la o concentrație minimă de 20 mg per ml, utilizând oricare dintre următorii diluanți: • 0,9% Clorură de sodiu injectabilă, • 45% clorură de sodiu injectabilă, • 5% glucoză injectabilă • 5% Glucoză și 0,9% Clorură de sodiu injectabilă

Nu folosiți apă sterilă pentru preparate injectabile pentru diluare, deoarece rezultă o soluție hipotonă și nu trebuie injectată direct.

Pentru a reduce probabilitatea de reacții adverse dependente de viteza de administrare (de ex. edem facial, cefalee, congestie nazală, senzație de arsură la nivelul scalpului), ciclofosfamida trebuie injectată sau perfuzată foarte lent. Durata perfuziei trebuie să fie adecvată pentru volumul și pentru tipul de soluție de transport care va fi perfuzată.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Ciclofosfamida este inactivă, însă este metabolizată la nivelul ficatului, în special de CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 și 3A4, în doi metaboliți activi. Administrarea concomitentă sau succesivă a ciclofosfamidei cu alte substanțe sau tratamente care pot crește probabilitatea sau severitatea efectelor toxice (din cauza interacțiunilor farmacodinamice sau farmacocinetice) necesită evaluarea individuală atentă a beneficiului așteptat și a riscurilor. Pacienții trataţi cu asemenea asocieri trebuie monitorizați îndeaproape pentru a depista semnele de toxicitate și a permite intervenția din timp. Pacienții aflați sub tratament cu ciclofosfamidă și agenți care reduc activarea acesteia trebuie monitorizați pentru a depista o potenţială diminuare a eficacităţii și necesitatea ajustării dozei. Interacțiuni care afectează negativ farmacocinetica ciclofosfamidei și a metaboliților săi • Activarea redusă a ciclofosfamidei poate altera eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă. Substanțele care întârzie activarea ciclofosfamidei includ: - Aprepitant - Bupropion - Busulfan: au fost raportate scăderea eliminării și prelungirea timpului de înjumătățire ale ciclofosfamidei la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă în doze mari la mai puțin de 24 de ore după busulfan în doze mari; la administrarea concomitentă, au fost raportate incidența crescută a bolii hepatice veno-ocluzive și mucozitei (vezi pct. 4.2 și 4.4). - Ciprofloxacină: când se administrează înainte de tratamentul cu ciclofosfamidă (utilizată ca tratament de condiționare prealabil unui transplant de măduvă osoasă), ciprofloxacina poate duce la regresia bolii subiacente. - Cloramfenicol - Antimicotice azolice (fluconazol, itraconazol): Antimicoticele azolice sunt cunoscute pentru inhibarea enzimelor citocromului P450. S-a raportat existența produșilor de degradare toxici ai ciclofosfamidei în cantități crescute la asocierea cu itraconazol. - Inhibitori ai CYP2B6 și CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): administrarea concomitentă poate reduce eficacitatea ciclofosfamidei. - Prasugrel - Sulfonamide, de ex. sulfadiazină, sulfametoxazol și sulfapiridină - Thiotepa: a fost raportată o inhibare puternică a bioactivării ciclofosfamidei de către thiotepa în schemele chimioterapeutice cu doze mari, atunci când thiotepa a fost administrată cu 1 oră înaintea ciclofosfamidei. - Ondansetron: Au existat rapoarte privind o interacțiune farmacocinetică între ondansetron și ciclofosfamida în doze mari, fapt ce a determinat scăderea ASC a ciclofosfamidei. - Grepfrut (fruct sau suc), rifampicină, sunătoare: Administrarea concomitentă cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4 poate reduce eficacitatea sau poate crește toxicitatea ciclofosfamidei. • O creștere a concentrației metaboliților citotoxici poate apărea în asociere cu: - Alopurinol: a fost raportată o creștere a supresiei măduvei osoase. - Azatioprină: risc crescut de hepatotoxicitate (necroză hepatică). - Cloralhidrat - Cimetidină - Disulfiram - Gliceraldehidă - Inductori ai enzimelor microzomale hepatice și extrahepatice umane (de ex. enzimele citocromului P450): potențialul pentru creșterea posibilă a activității acestor enzime trebuie luat în considerare în cazul tratamentului anterior sau concomitent cu substanțe cunoscute pentru inducerea unei activități crescute a acestor enzime, cum ar fi rifampină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină, sunătoare, benzodiazepinde și corticosteroizi. - Inhibitori de protează: utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește concentrația metaboliților citotoxici. S-a arătat că utilizarea schemelor bazate pe inhibitori de protează este asociată cu o incidență mai mare a infecțiilor și neutropeniei la pacienții tratați cu ciclofosfamidă, doxorubicină și etoposid (CDE) decât utilizarea unei scheme bazate pe inhibitori non-nucleozidici ai transcriptazei inverse (INNTI). În tratamentul asociat cu ciclofosfamidă (CDE) și saquinavir s-a raportat incidența crescută a mucozitei. - Dabrafenib Interacțiuni farmacodinamice și interacțiuni cu mecanism necunoscut care afectează utilizarea ciclofosfamidei Utilizarea în asociere sau ulterioară a ciclofosfamidei cu alte medicamente cu toxicități similare poate duce la cumularea efectelor toxice. • Hematotoxicitatea accentuată și/sau imunosupresia pot prezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu - Inhibitori ECA: Inhibitorii ECA pot provoca leucopenie. - Natalizumab - Paclitaxel: S-a raportat hematotoxicitate crescută la administrarea ciclofosfamidei după perfuzia cu paclitaxel. - Diuretice tiazidice (de ex. hidroclorotiazidă): S-a raportat o creștere a supresiei măduvei osoase. - Zidovudină - Clozapină • Cardiotoxicitatea crescută poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu - Antracicline - Mitomicină - Citarabină - Pentostatină - Radioterapia zonei cardiace sau iradierea corporală totală în asociere cu ciclofosfamida în doze mari - Trastuzumab • Toxicitatea pulmonară crescută poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu - Amiodaronă - G-CSF, GM-CSF (factorul stimulator al coloniilor de granulocite, factorul stimulator al coloniilor de granulocite-macrofage): rapoartele sugerează un risc crescut de toxicitate pulmonară la pacienții tratați cu chimioterapie citotoxică ce include ciclofosfamidă și G-CSF sau GM-CSF. • Nefrotoxicitatea poate reprezenta un efect combinat al ciclofosfamidei cu, de exemplu - Amfotericina B - Indometacin: în urma administrării concomitente de indometacin, a fost raportată intoxicarea acută cu apă. Alte interacțiuni • Alcool etilic La animalele cu tumori a fost observată o reducere a activității antitumorale în timpul consumului de etanol (alcool) concomitent cu administrarea orală de ciclofosfamidei în doze mici. La unii pacienți, alcoolul poate crește incidența vărsăturilor și greței induse de ciclofosfamidă. • Etanercept La pacienții cu granulomatoză Wegener, adăugarea etanerceptului la tratamentul standard, care include ciclofosfamidă, a fost asociată cu o incidență mai mare a afecțiunilor maligne solide necutanate. • Metronidazol La un pacient tratat cu ciclofosfamidă şi metronidazol a fost raportată encefalopatie acută. Relația cauzală nu este clară. Într-un studiu efectuat pe animale, asocierea dintre ciclofosfamidă și metronidazol a fost corelată cu o creștere a toxicității ciclofosfamidei. • Tamoxifen Utilizarea concomitentă a tamoxifenului și chimioterapiei poate crește riscul de complicații tromboembolice. Interacțiuni care afectează farmacocinetica și/sau acțiunea altor medicamente • Bupropion Metabolizarea ciclofosfamidei de către CYP2B6 poate inhiba metabolizarea bupropionului. • Cumarine La pacienții tratați cu warfarină și ciclofosfamidă, au fost raportate efecte atât crescute, cât și scăzute ale warfarinei. • Ciclosporină La pacienții cărora li se administrează tratamentul de asociere cu ciclofosfamidă și ciclosporină au fost observate concentrații serice mai scăzute ale ciclosporinei decât la pacienții care au luat doar ciclosporină. Această interacțiune poate duce la o incidență crescută a bolii grefă-contra-gazdă (BGcG). • Miorelaxante depolarizante Tratamentul cu ciclofosfamidă determină o inhibare semnificativă și persistentă a activității colinesterazei. La administrarea concomitentă a miorelaxantelor depolarizante (de ex. succinilcolină, suxametoniu) poate apărea apneea prelungită, ca urmare a scăderii nivelului de pseudocolinesterază. Dacă un pacient a fost tratat cu ciclofosfamidă în intervalul de 10 zile ce precedă o anestezie generală, anestezistul trebuie informat. • Digoxină, β-acetildigoxină A fost raportată absorbția redusă a comprimatelor de digoxină și β-acetildigoxină în timpul unui tratament citotoxic concomitent. • Vaccinuri Este de așteptat ca efectele imunosupresive ale ciclofosfamidei să reducă răspunsul la vaccinare; utilizarea vaccinurilor vii poate duce la infecție indusă de vaccin. • Verapamil A fost raportată scăderea absorbției intestinale a verapamilului administrat pe cale orală. • Derivate de sulfoniluree La utilizarea concomitentă a ciclofosfamidei și derivatelor de sulfoniluree este posibil să apară scăderea glicemiei. Excipienți: Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate induce reacții adverse grave la nou-născuți. Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și induce reacții adverse, în special la copiii mici cu capacitate metabolică scăzută sau imatură.

Femei cu potențial fertil Fetele tratate cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară dezvoltă în general caracteristici sexuale secundare normale și au cicluri menstruale regulate. Fetele tratate cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară au putut rămâne însărcinate ulterior. Fetele tratate cu ciclofosfamidă la care s-a păstrat funcția ovariană după încheierea tratamentului prezintă un risc crescut de instalare prematură a menopauzei (oprirea ciclurilor menstruale înaintea vârstei de 40 de ani). Contracepția la bărbați și femei Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului și pe o perioadă de 12 luni de la întreruperea tratamentului. Bărbații nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului și pe o perioadă de 6 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile și bărbații activi sexual trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace în aceste perioade. Sarcina Există date foarte limitate cu privire la utilizarea ciclofosfamidei la femeile gravide. Există rapoarte privind apariția unor aberații congenitale multiple după utilizarea în primul trimestru de sarcină. Studiile efectuate pe animale au demonstrat teratogenitate și alte toxicități asupra aparatului reproducător (vezi pct. 5.3). Luând în considerare datele din rapoartele de caz privitoare la utilizarea la om, studiile pe animale și mecanismul de acțiune al ciclofosfamidei nu se recomandă utilizarea acesteia în timpul sarcinii, în special în primul trimestru. În fiecare caz în parte, beneficiul potențial al tratamentului trebuie să fie pus în balanță cu riscul potențial pentru făt. Alăptarea Ciclofosfamida trece în laptele matern. Neutropenie, trombocitopenie, hemoglobină scăzută și diaree au fost observate la copiii ale căror mame au fost tratate cu ciclofosfamidă și au continuat să alăpteze. Alăptarea nu este permisă în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Ciclofosfamida influențează ovogeneza și spermatogeneza. Poate cauza sterilitate la ambele sexe. La femei, ciclofosfamida poate determina amenoree tranzitorie sau permanentă, iar la băieții tratați cu ciclofosfamidă în perioada prepubertară, la oligospermie sau azoospermie. Bărbații tratați cu ciclofosfamidă pot dezvolta oligospermie sau azoospermie. Înainte de tratamentul cu ciclofosfamidă, bărbații trebuie să fie informați cu privire la posibilitatea de conservare și păstrarea viabilă a spermei colectate înainte de tratament.