RCP · CERTICAN 1 mg

Tratamentul cu Certican trebuie început şi continuat doar de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor ulterior transplantului de organ şi care au acces la monitorizarea concentraţiilor sanguine totale de everolimus.

Doze

Adulţi

Pentru populaţia generală de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal şi cardiac se recomandă o schemă terapeutică iniţială cu doza de 0,75 mg everolimus administrată de două ori pe zi concomitent cu ciclosporina, cât mai curând posibil după transplant.

La pacienţii la care s-a efectuat transplant hepatic, se recomandă o doză de 1 mg, administrată de două ori pe zi concomitent cu tacrolimus, tratamentul fiind iniţiat la aproximativ 4 săptămâni de la transplant.

La pacienţii care utilizează Certican pot fi necesare ajustări ale dozei în funcţie de concentraţiile sanguine atinse, de tolerabilitate, de răspunsul individual, de modificări ale schemelor terapeutice administrate concomitent şi de situaţia clinică. Ajustările dozei pot fi efectuate la interval de 4-5 zile (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi aparţinând rasei negre

Incidenţa episoadelor de rejet acut, confirmat prin biopsie, a fost semnificativ mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre cu transplant renal, comparativ cu ceilalţi pacienţi. Există date limitate care indică faptul că pacienţii aparţinând rasei negre pot necesita o doză de Certican mai mare pentru a atinge o eficacitate observată la ceilalţi pacienţi (vezi pct. 5.2). În prezent, datele privind eficacitatea şi siguranţa sunt destul de limitate pentru a permite recomandări specifice pentru utilizarea everolimus la pacienţii aparţinând rasei negre.

Copii şi adolescenţi

La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic și renal, nu se recomandă utilizarea Certican. Siguranța și eficacitatea Certican la pacienții copii și adolescenți cu transplant cardiac nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1).

Vârstnici (≥ 65 ani)

Experienţa clinică la pacienţii cu vârsta > 65 ani este limitată. Deşi datele sunt limitate, nu există diferenţe aparente în farmacocinetica everolimusului la pacienţii cu vârsta > 65-70 de ani (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică

Înainte de utilizarea dozei următoare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, concentraţiile de everolimus din sângele total trebuie atent monitorizate. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa ChildPugh A) doza trebuie redusă la două treimi din doza normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa Child-Pugh B) doza trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza normală, iar la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C) doza trebuie redusă la aproximativ o treime din doza normală. Ajustarea ulterioară a dozei trebuie să aibă la bază monitorizarea terapeutică a medicamentului (vezi pct. 5.2). Dozele reduse, cu valori rotunjite până la următoarea concentraţie a comprimatelor, sunt incluse în tabelul de mai jos:

Tabelul 1 Reducerea dozei de Certican la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Se recomandă utilizarea determinărilor concentraţiei de medicament, cu caracteristici adecvate de performanţă, când se au în vedere concentraţii scăzute de ciclosporină sau tacrolimus.

Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor terapeutice de everolimus din sângele total. Având la bază evaluarea expunere-eficacitate şi evaluarea expunere-siguranţă, s-a descoperit că pacienţii la care concentraţiile de everolimus înainte de administrarea dozei următoare ating valori de> 3,0 ng/ml în sângele total au o incidenţă mai mică a rejetului acut confirmat prin biopsie, în caz de transplant renal, cardiac şi hepatic, comparativ cu pacienţii ale căror concentraţii sanguine înainte de administrarea dozei următoare sunt sub 3,0 ng/ml. Limita superioară a intervalului terapeutic se recomandă a fi de 8 ng/ml. O expunere de peste 12 ng/ml nu a fost studiată. Intervalele recomandate pentru concentraţiile sanguine de everolimus au fost determinate prin metoda cromatografică.

Este deosebit de importantă monitorizarea concentraţiilor sanguine de everolimus, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, pe parcursul administrării concomitente de inhibitori şi inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4, atunci când se schimbă forma farmaceutică de ciclosporină utilizată în asociere şi/sau dacă dozele de ciclosporină sunt scăzute marcat (vezi pct. 4.5). Concentraţiile de everolimus pot fi scăzute uşor după administrarea comprimatelor pentru dispersie orală.

În mod optim, ajustările dozei de Certican trebuie să aibă la bază valorile concentraţiilor sanguine înainte de administrarea dozei următoare, obţinute la mai mult de 4-5 zile după modificarea anterioară a dozei. Există o interacţiune între ciclosporină şi everolimus, şi, în consecinţă, concentraţiile de everolimus pot să scadă în cazul unei expuneri marcat scăzute la ciclosporină (adică, concentraţia sanguină înainte de administrarea dozei următoare < 50 ng/ml).

De preferinţă, pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să atingă concentraţii sanguine cu valori situate în zona superioară a intervalului de valori de expunere de 3-8 ng/ml.

După începerea tratamentului sau după ajustarea dozei, deoarece timpii de înjumătăţire plasmatică prelungiţi întârzie momentul atingerii stării de echilibru, trebuie să se efectueze monitorizare la interval de 4 până la 5 zile, până când 2 valori consecutive indică concentraţii stabile ale everolimusului (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ajustările dozelor trebuie să se bazeze pe concentraţiile stabile de everolimus.

Doze de ciclosporină recomandate în transplantul renal

Certican nu trebuie utilizat timp îndelungat în asociere cu doze maxime de ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal trataţi cu Certican, scăderea expunerii la ciclosporină ameliorează funcţia renală. Pe baza experienţei din studiul A2309, scăderea expunerii la ciclosporină trebuie începută imediat după transplant, avându-se în vedere următoarele intervale recomandate de concentraţii sanguine totale:

Tabelul 2 Transplant renal: intervale recomandate de concentraţii sanguine totale de ciclosporină

Valoarea-ţintă C Luna 1 Lunile 2-3 Lunile 4-5 Lunile 6-12 0 ciclosporină(ng/ml)

Grupurile cărora li s-a 100-200 75-150 50-100 25-50 administrat Certican (Concentrațiile C și C2 măsurate sunt indicate la pct. 5.1).

0

Trebuie asigurate concentraţii sanguine totale de everolimus la starea de echilibru, egale sau mai mari cu valoarea de 3 ng/ml determinată anterior reducerii dozei de ciclosporină.

Datele privind administrarea Certican în tratamentul de întreţinere, în cazul în care concentraţiile plasmatice de ciclosporină înainte de administrarea dozei următoare sunt sub 50 ng/ml sau atunci când valorile C2 sunt sub 350 ng/ml sunt limitate. În cazul în care pacientul nu poate tolera scăderea expunerii la ciclosporină, continuarea utilizării Certican trebuie reconsiderată.

Doze de ciclosporină recomandate în transplantul cardiac

La pacienţii cu transplant cardiac aflaţi în tratament de întreţinere trebuie să se reducă doza de ciclosporină, în funcţie de toleranţă, pentru a ameliora funcţia renală. În cazul în care deteriorarea funcţiei renale este progresivă sau dacă valoarea calculată a clearance-ului creatininei este < 60 ml/min, trebuie ajustată schema de tratament. În cazul pacienţilor cu transplant cardiac, doza de ciclosporina poate fi stabilită pe baza concentrațiilor plasmatice de ciclosporină. Vezi punctul 5.1 pentru experiența cu concentraţii plasmatice reduse de ciclosporină.

În transplantul cardiac există date limitate cu privire la dozele de Certican în cazul în care concentraţiile plasmatice de ciclosporină au valori de 50-100 ng/ml după 12 luni.

Anterior reducerii dozei de ciclosporină trebuie să se asigure o concentraţie sanguină totală pentru everolimus, la starea de echilibru, egală sau mai mare de 3 ng/ml.

Recomandare privind doza de tacrolimus în transplantul hepatic

Pacienţilor cu transplant hepatic trebuie să li se reducă expunerea la tacrolimus pentru a reduce la minimum toxicitatea renală indusă de calcineurină. Doza de tacrolimus trebuie redusă începând cu aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea administrării schemei terapeutice în asociere cu Certican, pe baza concentraţiilor ţintă de tacrolimus din sângele total (C ) de 3-5 ng/ml. Într-un studiu clinic 0 controlat, renunțarea completă la administrarea de tacrolimus a fost asociată cu creșterea riscului de rejet acut.

Certican nu a fost evaluat în asociere cu o doză maximă de tacrolimus în studiile clinice controlate.

Mod de administrare

Certican este numai pentru administrare orală.

Doza zilnică de Certican trebuie întotdeauna administrată oral, în două prize, în mod constant, fie cu alimente, fie fără alimente (vezi pct. 5.2) şi în acelaşi moment cu administrarea de ciclosporină sub formă de microemulsie sau tacrolimus (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).

Comprimatele de Certican trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă, şi nu trebuie sfărâmate înainte de utilizare. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, este, de asemenea, disponibil Certican comprimate pentru dispersie orală (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Certican, comprimate pentru dispersie orală).

Everolimus este metabolizat în principal de către izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic şi într-o oarecare măsură la nivelul peretelui intestinal şi este un substrat al glicoproteinei-P (PgP), pompă de transport care serveşte la excreţia a numeroase medicamente. De aceea, absorbţia şi eliminarea consecutivă a everolimusului absorbit sistemic poate fi influenţată de medicamentele care influenţează acţiunea izoenzimei CYP3A4 şi/sau a glicoproteinei-P. Nu se recomandă tratamentul concomitent cu inhibitori şi cu inductori puternici 3A4. Inhibitorii de glicoproteină-P pot scădea eliminarea everolimusului din celulele intestinale şi pot creşte concentraţiile sanguine de everolimus. In vitro, everolimusul este un inhibitor competitiv al izoenzimei CYP3A4 şi un inhibitor mixt al izoenzimei CYP2D6. Toate studiile de interacţiune in vivo au fost efectuate fără administrare concomitentă de ciclosporină. Tabelul 3 Efectele altor substanțe active asupra everolimus Substanţă activă, clasificare după interacţiune Interacţiune – Modificare a ASC/Cmax pentru everolimus Raportul mediei geometrice (interval observat) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori puternici ai CYP3A4/gp-P Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4/gp-P este recomandată doar dacă beneficiile depășesc riscurile. Itraconazol, posaconazol, voriconazol Nu există studii. Se anticipează o creştere mare a Telitromicină, claritromicină concentraţiei sanguine de everolimus. Nefazodonă Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inhibitori moderați ai CYP3A4/gp-P Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) Concentrațiile everolimusului în sângele integral trebuie monitorizate când este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4/gp - P și după întreruperea administrării acestora. Se recomandă precauţie când nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P. Monitorizați cu atenție reacțiile adverse și ajustați doza de everolimus după cum este necesar (vezi pct. 4.2 și 4.4). Imatinib ASC ↑de 3,7 ori Cmax ↑de 2,2 ori Verapamil ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) Ciclosporină administrată oral ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) Canabidiol (inhibitor al gp-P) ASC ↑ 2,5-ori Cmax ↑ 2,5-ori Fluconazol Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Diltiazem nicardipină Dronedaronă Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Amprenavir, fosamprenavir Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Suc de grapefruit sau alte alimente care influenţează CYP3A4/gp- P Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută (efectul înregistrează o variaţie mare). Trebuie evitată utilizarea concomitentă Inductori puternici și moderați ai CYP3A4 Rifampicină ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% (interval 10-70%) Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 este recomandată doar dacă beneficiile depășesc riscurile. Rifabutină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Carbamazepină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Fenitoină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Fenobarbital Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Concentrațiile everolimusului în sângele integral trebuie monitorizate când este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A4 și după întreruperea administrării acestora. Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Sunătoare (Hypericum perforatum) Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de către everolimus Octreotidă Administrarea concomitentă de everolimus (10 mg pe zi) cu octreotidă sub forma farmaceutică cu eliberare prelungită a crescut Cmin al octreotidei cu un raport medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47 ori. Ciclosporina La pacienţii cu transplant renal şi cardiac la care s-a administrat în asociere ciclosporină sub formă de microemulsie, Certican a avut o influenţă minoră din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii ciclosporinei. Atorvastatina (substrat-CYP3A4) şi pravastatina (substrat gp-P) Administrarea concomitentă de doze unice de Certican, fie cu atorvastatină fie cu pravastatină la voluntarii sănătoşi nu a influenţat farmacocinetica plasmatică a atorvastatinei, pravastatinei sau a everolimusului şi nici activitatea biologică totală a HMG-CoA reductazei într-o proporţie relevantă clinic. Cu toate acestea, aceste rezultate nu pot fi extrapolate la alţi inhibitori de HMG-CoA reductază. Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia rabdomiolizei şi altor reacţii adverse, aşa cum sunt descrise în Rezumatele Caracteristicilor Produsului aferente inhibitorilor de HMG-CoA. Substraturi ale izoenzimei CYP3A4A cu administrare orală Pe baza rezultatelor obţinute in vitro, concentrațiile sistemice obținute după utilizarea orală de doze zilnice de 10 mg fac ca inhibarea gp-P, CYP2A4 și CYP2D6 să fie improbabilă. Cu toate acestea, inhibarea izoenzimei CYP3A4 și a gp-P la nivel intestinal nu poate fi exclusă. Un studiu privind interacţiunile, efectuat la subiecţi sănătoşi, a demonstrat faptul că administrarea orală concomitentă a unei doze de midazolam, un substrat sensibil al izoenzimei CYP3A4, cu everolimus a dus la o creştere cu 25% a Cmax şi la o creştere cu 30% a ASC a midazolamului. Există probabilitatea ca efectul să fie cauzat de inhibarea izoenzimei CYP3A4 de către everolimus, la nivel intestinal. Prin urmare, everolimus poate modifica biodisponibilitatea substraturilor izoenzimei CYP3A4 administrate concomitent pe cale orală. Cu toate acestea, nu se anticipează niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la substraturile izoenzimei CYP3A4 administrate sistemic. Dacă everolimus este utilizat concomitent cu substraturi izoenzimei CYP3A4 administrate oral, cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină sau derivați alcaloizi din cornul secarei), pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea reacţiilor adverse descrise în Rezumatul Caracteristicilor Produsului aferent substratului izoenzimei CYP3A4 administrat pe cale orală. Vaccinarea Medicamentele imunosupresoare pot modifica răspunsul la vaccinare și vaccinarea în timpul tratamentului cu Certican poate fi mai puţin eficace. Utilizarea de vaccinuri cu virus viu trebuie evitată. Copii şi adolescenţi Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea Certican la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embrio/fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Certican nu va fi administrat la gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte posibilul risc pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie avertizate să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Certican şi timp de până la 8 săptămâni după întreruperea tratamentului. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă everolimus este excretat în laptele matern. În studiile efectuate la animale, everolimus şi/sau metaboliţii săi au trecut în laptele şobolanilor. De aceea, femeile care utilizează Certican nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Există raportări în literatura de specialitate privind azoospermia şi oligospermia reversibile la pacienţi trataţi cu inhibitori mTOR (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3). Potențialul everolimusului de a determina infertilitate la pacienți de sex masculin și feminin este necunoscut, totuși, au fost observate infertilitate masculină și amenoree secundară.