RCP · CEREX 500 mg

Cerex trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de Cerex de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat sau al neoplasmului mamar local avansat sau metastazat este de 1250 mg/m2, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociată

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Neoplasm mamar În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus docetaxel.

Calcularea dozei de Cerex

Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2

Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi)

150 mg şi/sau 1250 mg/m2 500 mg per 950 mg/m2 625 mg/m2 administrare (pentru fiecare administrare de dimineaţa şi seara)

Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2

Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi)

1000 mg/m2 500 mg pentru o administrare (pentru 750 mg/m2 500 mg/m2 fiecare administrare efectuată dimineaţa şi seara)

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:

Date generale Toxicitatea determinată de administrarea capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate:

Tabelul 3 Schema de reducere a dozei de capecitabină (ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)

Gradele de toxicitate* Modificări ale dozei în cadrul Ajustarea dozei pentru unui ciclu de tratament următorul ciclu/doză (% din doza iniţială) • Gradul 1 Se menţine valoarea dozei Se menţine valoarea dozei • Gradul 2

- A treia manifestare 50% - A patra manifestare Se întrerupe definitiv Nu este cazul tratamentul • Gradul 3

tratamentul • Gradul 4 - Prima manifestare Se întrerupe definitiv 50% tratamentul sau Dacă medicul consideră că este în beneficiul pacientului să continue tratamentul, se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 - A doua manifestare Se întrerupe definitiv Nu este cazul tratamentul

*În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l.

Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) administrate în asociere, utilizarea tuturor medicamentelor trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), administrarea de capecitabină trebuie continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament, conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, administrarea capecitabinei poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu capecitabină.

Această recomandare este valabilă pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente: În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).

Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:

Insuficienţă hepatică Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu sunt disponibile informaţii privind insuficienţa hepatică determinată de ciroză sau hepatită.

Insuficienţă renală Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockcroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml) la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Cerex trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală sunt valabile atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Vârstnici: În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani comparativ cu pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2, de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile neoplasm de colon, colorectal, gastric şi neoplasm mamar.

Mod de administrare Comprimatele de Cerex trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.

Doza de 150 mg capecitabină poate fi obţinută de la un alt deţinător de autorizaţie de punere pe piaţă existent pe piaţă. 5

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Interacţiuni cu alte medicamente: Brivudină: a fost descrisă o interacțiune medicamentoasă semnificativă clinic între brivudină și fluoropirimidine (de exemplu, capecitabină, 5-fluorouracil, tegafur), rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către brivudină. Această interacțiune, care duce la creșterea toxicității fluoropirimidinei, este potențial letală. Prin urmare, brivudina nu trebuie administrată concomitent cu capecitabina (vezi pct. 4.3 și 4.4). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începerea tratamentului cu capecitabină. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 de ore după ultima doză de capecitabină. Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4. Anticoagulante cumarinice: la pacienţii cărora li se administrează capecitabină concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administrarea unei doze unice de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a determinat creşterea ASC a S-warfarinei cu 57% şi o creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este influenţată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii cărora li se administrează concomitent anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant. Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate, în cazuri izolate, concentraţii plasmatice crescute de fenitoină, care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat, pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină. Acid folinic/acid folic: un studiu cu privire la administrarea asocierii de capecitabină cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei şi toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea amplificată poate fi relevantă la schimbarea tratamentului cu 5-FU/LV cu capecitabină. Aceasta poate fi, de asemenea, relevantă în cazul suplimentării tratamentului cu acid folic pentru deficienţe de folaţi, datorită similitudinii dintre acid folinic şi acid folic. Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL). Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5- FU. Trebuie evitată administrarea concomitentă de alopurinol şi capecitabină. Interferon alfa: în cazul administrării concomitente cu interferon alfa-2a (3 milioane/m2 pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu doza de capecitabină 3000 mg/m2 pe zi în cazul administrării în monoterapie. Radioterapie: în cadrul schemei terapeutice intermitente, DMT de capecitabină utilizată în monoterapie este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru neoplasm rectal, DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizându-se fie schema terapeutică cu administrare continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie. Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau la metaboliţii acesteia, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab. Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumabului asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi, în cazul administrării în asociere cu oxaliplatina. Interacţiunea cu alimente: Ȋn toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă doza de capecitabină să se administreze împreună cu alimente. Administrarea împreună cu alimente reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul tratamentului. Sarcina Nu există studii privind administrarea capecitabinei la gravide; totuşi, se presupune despre capecitabină că poate avea efecte nocive asupra fătului, dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia în lapte. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină. Fertilitatea Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).