RCP · CELLCEPT 500 mg

Tratamentul trebuie început şi continuat de către medici specialişti calificaţi în mod adecvat în abordarea terapeutică a transplantului.

PRECAUŢIE: ADMINISTRAREA INTRAVENOASĂ A CELLCEPT NU TREBUIE EFECTUATĂ PRIN INJECTARE INTRAVENOASĂ RAPIDĂ SAU ÎN BOLUS.

Doze

CellCept 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă reprezintă o alternativă de administare pentru formele de CellCept cu administrare orală (capsule, comprimate filmate şi pulbere pentru suspensie orală) şi poate fi administrat timp de maximum 14 zile. Prima doză de CellCept (micofenolat de mofetil) 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrată în primele 24 de ore după efectuarea transplantului.

Adulți

Transplant renal

Doza recomandată de micofenolat de mofetil pentru administrare perfuzabilă la pacienţii cu transplant renal este de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).

Transplant hepatic

Doza recomandată de micofenolat de mofetil pentru administrare perfuzabilă la pacienţii cu transplant hepatic este de 1 g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g). Trebuie continuată administrarea intravenoasă a micofenolatului de mofetil în primele 4 zile după efectuarea transplantului hepatic, iar administrarea orală a micofenolatului de mofetil trebuie începută imediat ce poate fi tolerată. Doza orală recomandată la pacienţii cu transplant hepatic este 1,5 g de două ori pe zi (doză zilnică de 3 g). Copii şi adolescenţi

Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate a administrării soluţiei perfuzabile de micofenolat de mofetil la copii şi adolescenţi. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică în cazul administrării soluţiei perfuzabile de micofenolat de mofetil la pacienții cu transplant renal și hepatic. Prin urmare, indicațiile de administrare la copii şi adolescenţi sunt acoperite numai de formele farmaceutice cu administrare orală din gama medicamentelor pe bază de micofenolat de mofetil.

Utilizarea la grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Doza recomandată de 1 g, administrată de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal sau hepatic este adecvată pentru utilizare la vârstnici.

Insuficienţă renală

Cu excepţia perioadei imediat următoare efectuării transplantului, trebuie evitată utilizarea dozelor mai mari de 1 g, administrate de două ori pe zi, la pacienţii cu transplant renal şi cu insuficienţă renală m2).<cronică severă (rata filtrării glomerulare 25 ml/min şi 1,73 De asemenea, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii care prezintă întârziere postoperatorie a reluării funcţiei grefei renale (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu transplant hepatic şi cu insuficienţă renală cronică severă.

Insuficienţă hepatică severă

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu transplant renal şi cu boală severă a parenchimului hepatic.

Tratamentul în timpul episoadelor de rejet

Adulți

Acidul micofenolic (AMF) este metabolitul activ al micofenolatului de mofetil. Rejetul transplantului renal nu determină modificări ale farmacocineticii AMF; nu este necesară reducerea dozelor sau întreruperea administrării tratamentului. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică obţinute în timpul rejetului transplantului hepatic.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul primului rejet de transplant sau a transplantului refractar la pacienţii copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

După reconstituire, până la obţinerea concentraţiei de 6 mg/ml, micofenolat de mofetil 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie intravenoasă lentă, cu o durată de 2 ore, într-o venă periferică sau centrală (vezi pct. 6.6).

Măsuri obligatorii de precauţie înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Întrucât micofenolatul mofetil a demonstrat efecte teratogene la şobolan şi iepure, trebuie evitat contactul direct al pulberii sau al soluţiilor preparate de micofenolat de mofetil 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă cu pielea sau mucoasele. Dacă totuşi acest contact se produce, se spală zona respectivă cu săpun şi apă din abundenţă; se clătesc ochii cu apă de la robinet.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Aciclovir S-au observat concentraţii plasmatice mai mari ale aciclovirului atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu aciclovir, comparativ cu cele observate în cazul administrării aciclovir în monoterapie. Modificările farmacocineticii AMFG (glucuronoconjugatului fenolic al AMF) (creşterea cu 8% a concentraţiei plasmatice a AMFG) au fost minime şi nu sunt considerate semnificative clinic. Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în prezenţa insuficienţei renale, există posibilitatea ca micofenolatul de mofetil şi aciclovirul, sau promedicamentele acestuia, de exemplu valaciclovir, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi pot să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente. Antiacide şi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Atunci când au fost administrate, concomitent cu micofenolat de mofetil, antiacide cum sunt hidroxizii de magneziu şi aluminiu şi IPP, inclusiv lansoprazol şi pantoprazol, s-a observat scăderea expunerii la AMF. Nu au fost observate diferenţe semnificative la compararea ratelor de rejet de transplant sau ratelor de pierdere a grefei la pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora li se administrează IPP, faţă de pacienţii trataţi cu micofenolat de mofetil, cărora nu li se administrează IPP. Aceste date permit extrapolarea acestui rezultat pentru toate antiacidele, deoarece atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu hidroxizi de magneziu şi aluminiu, scăderea expunerii a fost considerabil mai mică decât atunci când micofenolat de mofetil a fost administrat concomitent cu IPP. Medicamente care interferează cu recircularea enterohepatică (de exemplu, colestiramină,ciclosporină A, antibiotice) Medicamentele care interferează cu recircularea enterohepatică trebuie administrate cu precauţie, din cauza potenţialului acestora de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Colestiramină După administrarea unei singure doze de 1,5 g de micofenolat de mofetil la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat în prealabil colestiramină 4 g de trei ori pe zi, timp de 4 zile, s-a observat o scădere cu 40% a ASC a AMF (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Administrarea concomitentă trebuie făcută cu prudenţă, din cauza potenţialului de a reduce eficacitatea micofenolatului de mofetil. Ciclosporină A Farmacocinetica ciclosporinei A (CsA) nu este afectată de către micofenolatul de mofetil. În contrast, dacă tratamentul asociat cu CsA este oprit, se anticipează o creştere de aproximativ 30% a ASC a AMF. CsA interferează cu circuitul enterohepatic al AMF, ducând la scăderea cu 30-50% a expunerii la AMF la pacienţii cu transplant renal trataţi cu micofenolatul de mofetil şi CsA, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează sirolimus sau belatacept şi doze similare de micofenolat de mofetil (vezi şi pct. 4.4). Invers, trebuie anticipate modificări ale expunerii la AMF atunci când se decide schimbarea terapiei cu CsA cu unul dintre imunosupresoarele care nu interferează cu circuitul enterohepatic al AMF. Antibioticele care elimină bacteria ce produce β-glucuronidaza în intestine (de exemplu, aminoglicozide, cefalosporine, fluorochinolone şi peniciline din clasele de antibiotice) pot interfera cu recircularea enterohepatică a AMFG /AMF, ducând astfel la o reducere a expunerii sistemice a AMF. Sunt disponibile informaţii referitoare la următoarele antibiotice: Ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic La pacienţii cu transplant renal au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentraţiilor plasmatice ale AMF minime, înregistrate înaintea administrării dozei, în zilele imediat următoare iniţierii tratamentului oral cu ciprofloxacină sau amoxicilină plus acid clavulanic. Acest efect a avut tendinţa de a se diminua pe parcursul perioadei de administrare a antibioticului şi a dispărut în câteva zile de la încetarea tratamentului cu antibiotic. Modificarea concentraţiilor minime, înregistrate înaintea administrării dozei, poate să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale la AMF. De aceea, o modificare a dozei de micofenolat de mofetil nu este în mod normal necesară în absenţa evidenţierii clinice a disfuncţiei grefei. Cu toate acestea, trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în timpul administrării asociate şi imediat după tratamentul antibiotic. Norfloxacină şi metronidazol La voluntarii sănătoşi, nu s-au observat interacţiuni semnificative atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu norfloxacină sau, separat, cu metronidazol. Cu toate acestea, asocierea norfloxacină şi metronidazol scade expunerea la AMF cu aproximativ 30%, după o singură doză de micofenolat de mofetil. Trimetoprim/sulfametoxazol Nu s-au observat efecte asupra biodisponibilităţii AMF. Medicamente care afectează glucuronidarea (de exemplu, isavuconazol, telmisartan) Administrarea concomitentă a AMF cu medicamente care afectează glucuronidarea poate modifica expunerea AMF. Ca urmare, se recomandă preacuţie, atunci când se administrează aceste medicamente concomitent cu micofenolatul de mofetil. Isavuconazol A fost observată o creştere a expunerii AMF (ASC0-∞)cu 35% în cazul administrării concomitente cu isavuconazol. Telmisartan Administrarea concomitentă a telmisartan şi micofenolatului de mofetil a determinat o reducere de aproximativ 30% a concentraţiilor AMF. Telmisartan modifică eliminarea AMF prin amplificarea expresiei PPAR gama (receptorul gama activat al proliferării peroxizomale), care la rândul său duce la creşterea expresiei şi activităţii uridin difosfatglucuroniltransferazei izoforma 1A9 (UGT1A9). Comparând ratele rejetului de transplant, ratele de pierdere a grefei sau profilul reacţiilor adverse în cazul pacienţilor trataţi cu micofenolat de mofetil cu şi fără medicaţie concomitentă cu telmisartan, nu s-au observat consecinţe clinice ale interacţiunilor medicamentoase farmacocinetice. Ganciclovir Pe baza rezultatelor unui studiu de administrare a dozei unice în care s-au utilizat dozele orale recomandate de micofenolat de mofetil în asociere cu ganciclovir, administrat intravenos, şi cunoscând efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii micofenolatului de mofetil (vezi pct. 4.2) şi asupra farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ganciclovirului. Nu se anticipează modificări substanţiale ale farmacocineticii AMF şi nu sunt necesare ajustări ale dozelor de micofenolat de mofetil. La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează în asociere micofenolat de mofetil şi ganciclovir sau promedicamentele acestuia, de exemplu valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Contraceptive orale Farmacodinamia și farmacocinetica contraceptivelor orale nu au fost afectate într-un grad relevant din punct de vedere clinic de administrarea în asociere a micofenolatului de mofetil (vezi de asemenea pct. 5.2). Rifampicina La pacienţii care nu iau şi ciclosporină, administrarea concomitentă de micofenolat de mofetil şi rifampicină determină o scădere în expunerea la AMF (ASC0-12h) de 18% până la 70%. De aceea, se recomandă monitorizarea nivelurilor expunerii la AMF şi ajustarea corespunzătoare a dozelor de micofenolat de mofetil pentru menţinerea eficacităţii clinice, atunci când rifampicina este administrată concomitent. Sevelamer S-au observat scăderi în Cmax şi ASC0-12h ale AMF de 30% şi respectiv 25%, atunci când micofenolatul de mofetil a fost administrat în asociere cu sevelamer, fără nicio consecinţă clinică (de exemplu rejetul grefei). Cu toate acestea, este recomandat să se administreze micofenolat de mofetil cu cel puţin o oră înainte sau trei ore după administrarea de sevelamer pentru a minimiza impactul asupra absorbţiei de AMF. Nu există date referitoare la administrarea micofenolatului de mofetil concomitent cu alţi agenţi de legare a fosfatului în afară de sevelamer. Tacrolimus La pacienţii cu transplant hepatic la care s-a iniţiat tratamentul cu micofenolat de mofetil şi tacrolimus, ASC şi Cmax ale AMF, metabolitul activ al micofenolatului de mofetil, nu au fost semnificativ afectate prin administrarea în asociere cu tacrolimus. În schimb, s-a observat o creştere cu aproximativ 20% a ASC a tacrolimus când au fost administrate doze multiple de micofenolat de mofetil (1,5 g de două ori pe zi) la pacienţii cu transplant hepatic cărora li s-a administrat tacrolimus. Cu toate acestea, la pacienţii cu transplant renal, concentraţiile plasmatice ale tacrolimus nu par să fie modificate de micofenolat de mofetil (vezi de asemenea pct. 4.4). Vaccinuri cu virusuri vii inactivate Vaccinurile cu virusuri vii inactivate nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun afectat. Răspunsul umoral la administrarea altor vaccinuri poate fi diminuat (vezi de asemenea pct. 4.4). Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Alte posibile interacţiuni Administrarea concomitentă de probenecid şi micofenolat de mofetil la maimuţă a determinat creşterea de 3 ori a ASC a AMFG. Astfel, alte substanţe care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală ar putea intra în competiţie cu AMFG şi, prin aceasta, ar putea determina creşterea concentraţiei plasmatice a AMFG sau a altor substanţe eliminate prin secreţie tubulară.

Femei aflate la vârstă fertilă Trebuie evitată apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu micofenolat de mofetil. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puţin o metodă contraceptivă eficace (vezi pct. 4.3) înainte de începerea tratamentului, în timpul şi o perioadă de 6 săptămâni după încetarea tratamentului, cu excepţia cazului în care metoda contraceptivă aleasă este abstinenţa. Este de preferat să se utilizeze simultan două metode de contracepţie complementare. Sarcina Micofenolatul de mofetil este contraindicat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există un alt tratament adecvat disponibil pentru a preveni rejetul de transplant. Tratamentul nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, fără prezentarea unui test de sarcină cu rezultat negativ, pentru a exclude posibilitatea utilizării neintenţionate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Pacienţii de sex feminin aflaţi la vârsta fertilă trebuie informaţi la începutul tratamentului cu privire la riscul crescut de avort spontan şi de malformaţii congenitale şi trebuie consiliaţi cu privire la prevenirea şi planificarea sarcinii. Înainte de începerea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte două teste de sarcină, din sânge sau din urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml, pentru a exclude expunerea neintenţionată a unui embrion la micofenolat de mofetil. Se recomandă ca al doilea test să fie efectuat la interval de 8-10 zile mai târziu după primul test. În cazul transplanturilor provenite de la donatori decedaţi, dacă nu este posibilă efectuarea a două teste cu 8-10 zile înainte de începerea tratamentului (din cauza momentului disponibilităţii organului de transplant), un test de sarcină trebuie efectuat imediat înainte de începerea tratamentului şi un alt test 8-10 zile mai târziu. Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după ce este raportat un decalaj în utilizarea contracepţiei). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacienta. Pacientele trebuie instruite să se adreseze imediat medicului lor dacă rămân gravide. Micofenolatul este o substanţă activă cu un efect teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane şi malformaţii congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii; • S-au raportat cazuri de avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat de mofetil, comparativ cu o rată raportată cu valori cuprinse între 12 şi 33% la pacientele cu transplant de organe solide tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil. • Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, cazurile de malformaţii congenitale au apărut la 23 până la 27% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost expuse la micofenolat de mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre nou-născuţii vii din întreaga populaţie şi cu 4 până la 5% dintre nou-născuţii vii ai căror mame au fost tratate cu alte imunosupresoare decât micofenolat de mofetil după un transplant de organ). În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au observat malformaţii congenitale, inclusiv raportări de malformaţii congenitale multiple la copiii pacientelor expuse în timpul sarcinii la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare. Următoarele malformaţii congenitale au fost raportate cel mai frecvent: • Anomalii ale urechii (de exemplu, anomalii de formare sau absenţa urechii externe), atrezie a canalului auditiv extern (urechea medie); • Malformaţii faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognaţie şi hipertelorism orbital; • Anomalii ale ochiului (de exemplu, colobom); • Afecţiuni cardiace congenitale, cum sunt defecte de sept atrial şi ventricular; • Malformaţii ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie); • Malformaţii traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană); • Malformaţii ale sistemului nervos, cum este spina bifida; • Anomalii renale. În plus, au existat raportări izolate privind următoarele malformaţii: • Microftalmie; • Chist de plex coroid congenital; • Agenezia septului pellucid; • Agenezia nervului olfactiv. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Datele limitate arată că, acidul micofenolic se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie la sugarii alimentaţi natural a reacţiilor adverse grave determinate de acidul micofenolic, tratamentul este contraindicat la mamele care alăptează (vezi pct. 4.3). Bărbaţi Dovezile disponibile clinice limitate nu evidenţiază existenţa unui risc crescut de malformaţii congenitale sau avort în urma expunerii pe cale paternă la micofenolat. AMF este un teratogen puternic. AMF poate fi prezent în spermă. Pe baza datelor de la animale, calculele privind cantitatea care ar putea fi transferată la femeie sugerează că s-ar transmite într-o proporţie prea mică pentru a avea vreun efect probabil. Studiile efectuate la animale au evidenţiat că micofenolatul este genotoxic la concentraţii care depăşesc doar cu puţin nivelurile de expunere terapeutică la om, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor din spermă nu poate fi exclus complet. Ca urmare, se recomandă următoarele măsuri de precauţie: utilizarea de către pacienţii de sex masculin activi din punct de vedere sexual sau de către partenerele acestora a unei metode de contracepţie sigure pe durata tratamentului pacientului de sex masculin şi timp de cel puţin 90 de zile după încetarea administrării micofenolatului de mofetil. Pacienţii de sex masculin cu potenţial fertil trebuie informaţi despre aceasta şi să discute cu personal calificat din domeniul sănătăţii cu privire la potenţialele riscuri de a deveni taţi. Fertilitatea Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrării orale de doze de până la 20 mg/kg şi zi. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi de 1,3 – 2 ori mai mare decât expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. Într-un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şobolan, administrarea orală de doze de 4,5 mg/kg şi zi a determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne. Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a reprezentat aproximativ 0,5 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 2 g/zi la pacienţii cu transplant renal şi aproximativ 0,3 ori din expunerea clinică realizată în cazul administrării dozelor clinice recomandate de 3 g/zi la pacienţii cu transplant cardiac. La următoarea generaţie sau la femele nu s-a evidenţiat niciun efect asupra parametrilor fertilităţii sau reproducerii.