RCP · CAPRELSA 100mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul NMT, în utilizarea medicamentelor antineoplazice şi în evaluarea electrocardiogramei (ECG).

Status RET (Rearranged during Transfection) Deoarece activitatea Caprelsa, pe baza datelor disponibile, este considerată insuficientă la pacienții fără mutație RET identificată, prezența unei mutații RET trebuie determinată printr-un test validat înainte de inițierea tratamentului cu Caprelsa. La stabilirea statusului mutației RET, probele de țesut trebuie obținute, dacă este posibil, la momentul inițierii tratamentului și nu la momentul stabilirii diagnosticului.

Doze la pacienţi adulţi cu NMT Doza recomandată este de 300 mg o dată pe zi, administrată cu sau fără alimente, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.

Dacă se omite o doză, trebuie administrată imediat ce pacientul îşi aminteşte. Dacă au mai rămas mai puţin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să utilizeze doza omisă. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă (două doze simultan) pentru a compensa o doză uitată.

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE Ajustări ale dozei la pacienţi adulţi cu NMT Intervalul QTc trebuie evaluat cu atenţie înaintea iniţierii tratamentului. În cazul apariţiei unui eveniment de gradul 3, conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCAE), sau de toxicitate mai mare sau a prelungirii intervalului QTc pe ECG, administrarea de vandetanib trebuie oprită, cel puţin temporar, şi reiniţiată cu o doză mai mică atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1 CTCAE (vezi pct. 4.4). Doza zilnică de 300 mg poate fi redusă la 200 mg (2 comprimate de 100 mg) şi apoi la 100 mg, dacă este necesar. Pacientul trebuie monitorizat adecvat. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică de 19 zile, este posibil ca reacţiile adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc, să nu se remită rapid (vezi pct. 4.4).

Doze la copii şi adolescenţi cu NMT Doza la copii şi adolescenţi trebuie să se bazeze pe aria suprafeţei corporale şi este exprimată în mg/m2. Copiilor şi adolescenţilor trataţi cu Caprelsa şi persoanelor care îi îngrijesc trebuie să li se înmâneze ghidul de administrare, iar la prescrierea iniţială şi la fiecare ajustare ulterioară a dozei, aceştia trebuie informaţi despre doza corectă care trebuie administrată. Schemele de tratament recomandate şi modificările dozei sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: nomograma administrării la copii şi adolescenţi cu NMT Aria suprafeţei Doza iniţială (mg)a Creşterea dozei (mg)b Scăderea dozei (mg) c corporale (m ) 2 atunci când este bine tolerată, după 8 săptămâni de administrare a dozei iniţiale 0,7 - <0,9 100 în fiecare a doua 100 zilnic - zi 0,9 - <1,2 100 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100 în fiecare a doua 100-200-100-200-100- zi 200-100 1,2 - <1,6 Schemă pentru 7 zile: 200 zilnic 100 zilnic 100-200-100-200-100- 200-100 ≥ 1,6 200 zilnic 300 zilnic Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100- 200-100 a Doza iniţială este doza cu care trebuie început tratamentul. b Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost investigate în studiile clinice la copii şi adolescenţi. c Pacienţii cu o reacţie adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel puţin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacţiile adverse s-au remis complet.

Ajustări ale dozei la copii şi adolescenţi cu NMT

• În cazul unui eveniment de gradul 3 CTCAE, de toxicitate mai mare sau de prelungire a intervalului QTc pe ECG, administrarea vandetanibului trebuie oprită, cel puţin temporar, şi reluată cu doza redusă, atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1 CTCAE. • Pacienţii trataţi cu doza iniţială (a în Tabelul 1), trebuie să reînceapă administrarea cu doza redusă (c în Tabelul 1). • Pacienţii trataţi cu o doză crescută (b în Tabelul 1), trebuie să reînceapă administrarea cu doza iniţială (a în Tabelul 1). Dacă apar un alt eveniment advers de gradul 3 conform criteriilor terminologiei comune pentru evenimentele adverse (CTCAE), de toxicitate mai mare, sau prelungirea intervalului QTc pe ECG, administrarea Caprelsa trebuie oprită cel puţin temporar şi reluată cu doza redusă (c în Tabelul 1), atunci când toxicitatea s-a remis sau s-a ameliorat până la gradul 1 CTCAE.

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE • Dacă apare încă un eveniment de gradul 3 CTCAE, de toxicitate mai mare sau prelungirea intervalului QTc pe ECG, administrarea de vandetanib trebuie oprită permanent.

Pacientul trebuie monitorizat în mod adecvat. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică de 19 zile, este posibil ca reacţiile adverse, inclusiv prelungirea intervalului QTc, să nu se remită rapid (vezi pct. 4.4).

Durata tratamentului Vandetanibul poate fi administrat până la progresia bolii sau până când beneficiile continuării tratamentului nu mai depăşesc riscul, considerând prin aceasta severitatea evenimentelor adverse (vezi pct. 4.8) în corelaţie cu gradul de stabilizare clinică a statusului tumorii.

Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi Caprelsa nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 5 ani. Siguranţa şi eficacitatea utilizării Caprelsa la copii cu vârsta sub 5 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nu există experienţă la copii şi adolescenţi cu NMT ereditar, cu vârsta sub 9 ani (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 18 ani, doza trebuie stabilită în conformitate cu nomograma din Tabelul 1. Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/m2 nu au fost utilizate în studiile clinice la copii şi adolescenţi.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale pentru pacienţii vârstnici. Datele clinice pentru vandetanib la pacienţii cu NMT cu vârsta peste 75 de ani sunt limitate.

Insuficienţă renală la pacienţii adulţi cu NMT Un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari cu forme uşoare, moderate şi severe de insuficienţă renală a arătat că expunerea la vandetanib după administrarea unei singure doze creşte până la de 1,5 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, până la de 1,6 ori la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei ≥ 30 şi < 50 ml/min) şi până la de 2 ori la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance sub 30 l/min) la momentul iniţial (vezi pct. 5.2). Datele clinice sugerează că la pacienţii cu forme uşoare de insuficienţă renală nu este necesară nicio modificare a dozei iniţiale. Datele privind administrarea dozei de 300 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate: doza a trebuit scăzută la 200 mg la 5 din 6 pacienţi din cauza unei reacţii adverse de prelungire a intervalului QT. Doza iniţială trebuie redusă la 200 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată; totuşi, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării dozei de 200 mg (vezi pct. 4.4). Vandetanibul nu este recomandat pentru utilizare pacienţilor cu insuficienţă renală severă, deoarece datele disponibile la această grupă de pacienţi sunt limitate, iar siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite.

Insuficienţă renală la copii şi adolescenţi cu NMT Nu există experienţă privind utilizarea vandetanibului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală. Având în vedere datele disponibile la pacienţii adulți cu insuficiență renală: • Nu este recomandată nicio modificare a dozei iniţiale la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală uşoară. • Doza scăzută, aşa cum este specificată în Tabelul 1, trebuie utilizată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală moderată. Va fi necesar ca medicul să stabilească tratamentul pentru fiecare pacient în parte, în special la copii şi adolescenţi cu aria suprafeţei corporale mică. • Vandetanibul nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică Utilizarea vandetanibului nu este recomandată la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică (valori ale bilirubinemiei de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), acest criteriu nefiind aplicabil pacienţilor cu sindrom Gilbert şi celor cu valori ale alanin aminotransferazei (ALAT), aspartat aminotransferazei (ASAT) sau fosfatazei alcaline (ALP) mai mari decât 2,5 ori LSVN, sau mai mari decât 5,0 ori LSVN dacă au fost evaluate de către medic ca fiind

© ESTEVE (2026) INTERNAL USE legate de metastaze hepatice), deoarece datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt limitate, iar siguranţa şi eficacitatea medicamentului nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).

Datele farmacocinetice provenite de la voluntari sugerează că nu este necesară nicio modificare a dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare Caprelsa este pentru administrare orală. Pentru pacienţii care au dificultăţi la înghiţire, comprimatele care conţin vandetanib pot fi dispersate într-o jumătate de pahar cu apă necarbogazoasă. Nu trebuie utilizate alte tipuri de lichide. Comprimatul va fi pus în apă, fără a fi zdrobit, se va amesteca până la dispersarea completă (aproximativ 10 minute), iar dispersia rezultată va fi înghiţită imediat. Orice reziduu rămas în pahar va fi amestecat cu jumătate de pahar cu apă şi înghiţit. De asemenea, lichidul poate fi administrat prin tub nazogastric sau tub de gastrostomă.

Interacţiuni farmacocinetice Efectul vandetanibului asupra altor medicamente La subiecţi sănătoşi, expunerea la midazolam (substrat al CYP3A4) nu a fost influenţată atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o singură doză de vandetanib de 800 mg. Vandetanibul este un inhibitor al transportorului de cationi organici 2 (OCT2). La subiecţii sănătoşi cu OCT2 de tip sălbatic, ASC(0-t) şi Cmax ale metforminei (substrat al OCT2) au crescut cu 74% şi, respectiv cu 50%, în timp ce ClR a scăzut cu 52% atunci când metformina a fost administrată concomitent cu vandetanib. Se recomandă monitorizarea clinică şi/sau de laborator adecvată la pacienţii cărora le este administrat metformină concomitent cu vandetanib, iar aceşti pacienţi pot necesita o doză redusă de metformină. La subiecţi sănătoşi, ASC(0-t) şi Cmax ale digoxinei (substratul glicoproteinei P) au crescut cu 23% şi, respectiv, 29% atunci când a fost administrată concomitent, din cauza inhibării gp-P indusă de vandetanib. Mai mult, efectul bradicardic al digoxinei poate creşte riscul de prelungire a intervalului QTc şi apariţie a torsadei vârfurilor. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică (de exemplu © ESTEVE (2026) INTERNAL USE ECG) şi/sau de laborator adecvată la pacienţii cărora le este administrată digoxină concomitent cu vandetanib, iar aceşti pacienţi pot necesita o doză redusă de digoxină. (Pentru monitorizarea utilizării de vandetanib vezi pct. 4.2. şi pct. 4.4.). În ceea ce priveşte alte substraturi ale gp-P, cum este dabigatranul, este recomandată monitorizarea clinică în cazul utilizării concomitente cu vandetanib. Efectul altor medicamente asupra vandetanibului La subiecţi sănătoşi, nu a fost observată nicio interacţiune semificativă din punct de vedere clinic între vandetanib (o doză unică de 300 mg) şi un inhibitor puternic al CYP3A4, itraconazolul (doze repetate de 200 mg, administrate o dată pe zi). La subiecţii sănătoşi de sex masculin, expunerea la vandetanib a fost redusă cu 40% când acesta a fost administrat concomitent cu un inductor puternic al CYP3A4, rifampicina. Administrarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată. La subiecţi sănătoşi, Cmax a vandetanibului a fost redusă cu 15%, în timp ce ASC (0-t) a vandetanibului nu a fost influenţată, atunci când acesta este administrat concomitent cu omeprazol. Nici Cmax şi nici ASC(0-t) ale vandetanibului nu au fost influenţate atunci când acesta este administrat concomitent cu ranitidina. Prin urmare, nu este necesară modificarea dozei de vandetanib atunci când vandetanibul este administrat concomitent cu omeprazol sau ranitidină. Interacţiuni farmacodinamice Excreţia biliară a vandetanibului nemodificat reprezintă una dintre căile de eliminare ale vandetanibului. Vandetanibul nu este un substrat al proteinei 2 care determină rezistenţa medicamentoasă multiplă (PRM 2), glucoproteinei-P (gp-P) sau proteinei care induce rezistenţa la tratamentul neoplasmului mamar (PRNM). Medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc S-a demonstrat că vandetanibul prelungeşte intervalul QTc pe ECG; mai puţin frecvent s-au raportat cazuri de torsadă a vârfurilor. De aceea, administrarea concomitentă de vandetanib şi medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QTc şi/sau care induc torsada vârfurilor este fie contraindicată, fie nerecomandată, în funcţie de terapiile alternative existente. • Administrare concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3): cisapridă, eritromicină utilizată intravenos (i.v.), toremifen, mizolastină, moxifloxacină, arsenic, antiartimice din clasa IA şi III • Administrare concomitentă nerecomandată: metadonă, haloperidol, amisulpridă, clorpromazină, sulpiridă, zuclopentixol, halofantrină, pentamidină şi lumefantrină. Dacă nu există alternative terapeutice adecvate, asocierile nerecomandate cu vandetanib se pot efectua în condiţiile monitorizării suplimentare a intervalului QTc pe ECG, evaluării electroliţilor şi controlului suplimentar la apariţia sau agravarea diareii. Rezultatele unui studiu de interacţiune farmacodinamică şi farmacocinetică au indicat că administrarea concomitentă cu ondansetron la pacienţii sănătoşi a părut să aibă un efect mic asupra farmacocineticii vandetanibului, dar a avut un mic efect aditiv asupra prelungirii intervalului QTc cu aproximativ

10 msec. Prin urmare, administrarea concomitentă de ondansetron cu vandetanib nu este recomandată.

Dacă ondansetronul este administrat cu vandetanib, sunt necesare monitorizarea atentă a electrolitemiei şi a ECG, precum şi o abordare terapeutică agresivă a oricăror anomalii. Antagonişti ai vitaminei K Din cauza riscului trombotic crescut observat la pacienţii cu neoplasm, utilizarea anticoagulantelor este frecventă. Având în vedere variabilitatea intra-individuală ridicată a răspunsului terapeutic la anticoagulante şi posibilitatea interacţiunii între antagoniştii vitaminei K şi chimioterapie, se recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR (raportul internaţional standardizat), dacă se decide tratamentul pacientului cu antagonişti ai vitaminei K. © ESTEVE (2026) INTERNAL USE

Femei aflate la vârsta fertilă/ contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații fertili trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe toată durata tratamentului şi timp de minimum patru luni de la ultima administrare. Sarcina Datele cu privire la utilizarea vandetanibului în timpul sarcinii sunt limitate. Având în vedere acţiunile sale farmacologice, vandetanibul a demonstrat efecte semnificative în toate stadiile reproductive la femela de şobolan (vezi pct. 5.3). Dacă vandetanibul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu vandetanib, ea trebuie informată asupra riscului potenţial pentru anomalii fetale sau pentru pierderea sarcinii. Tratamentul trebuie continuat la gravidă numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt. Alăptarea Nu există date cu privire la utilizarea de vandetanib la femeile care alăptează. Vandetanibul şi/sau metaboliţii săi sunt eliminaţi în lapte la şobolan şi se regăsesc în plasma puilor după administrarea la femelele de şobolan care alăptau (vezi pct. 5.3). Alăptarea este contraindicată în timpul terapiei cu vandetanib. Fertilitatea Nu există date privind efectul vandetanib asupra fertilității la om. Rezultatele studiilor la animale indică faptul că vandetanib poate afecta fertilitatea masculină și feminină (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele asupra funcţiei de reproducere la copii şi adolescenţi trataţi cu vandetanib.