RCP · CADUET 10mg/10mg

CADUET se administrează pe cale orală.

Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de un comprimat filmat CADUET 5 mg/10 mg, o dată pe zi.

Dacă se constată că pacientul necesită un control mai bun al tensiunii arteriale, se poate administra un comprimat filmat CADUET 10 mg/10 mg, o dată pe zi.

Dozele pot fi administrate în orice moment al zilei, independent de orarul meselor.

CADUET poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive, dar nu trebuie utilizat în asociere cu un alt blocant al canalelor de calciu sau o altă statină.

Pacienţi cu insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţǎ renală nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: CADUET este contraindicat pacienţilor cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Copii/adolescenţi: La copii şi adolescenţi siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu CADUET nu au fost stabilite. De aceea, nu se recomandă administrarea CADUET la aceste grupe de vârstă. Pacienţi vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Utilizarea în asociere cu alte medicamente

Dacă se asociază cu ciclosporină, doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg (vezi pct. 4.5). La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu se recomandă la pacienții cărora li se administrează letermovir în asociere cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă Datele provenite dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două medicamente sunt administrate concomitent. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra Cmax a atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ90%[109-127%]) în prezenţa amlodipinei. Nu au fost realizate studii de interacţiune privind CADUET şi alte medicamente. Rezultatele din alte studii privind interacţiunile, realizate cu amlodipina şi atorvastatina ca atare sunt prezentate mai jos: Interacţiuni legate de amlodipină Asocieri nerecomandate Dantrolen (perfuzie): La animale, au fost observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkalemia, atunci când au fost administrate verapamil şi dantrolen i.v. . Din cauza riscului de hiperkalemie, este recomandat să fie evitată administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu precum amlodipina la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în gestionarea hipertermiei maligne. Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen trebuie evitată (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită prudenţă Baclofen: Creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitorizează tensiunea arterială şi se ajustează dozele. Inhibitori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori potenţi sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide precum eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate crește semnificativ expunerea la amlodipină rezultând un risc crescut de hipotensiune arterială. Interpretarea clinică a acestor variații PK poate fi mai pronunțată la pacienții vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică și ajustarea dozei. Inductori ai CYP3A4: Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum). Administrarea de amlodipină cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, rezultând o ceştere a efectelor de scădere a tensiunii arteriale. Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente Efectul amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se adaugă efectului de reducere a tensiunii arteriale al altor medicamente cu proprietăți antihipertensive. Tacrolimus: Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipina, însă mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul. Mecanismul inhibitorilor ţintă ai rapamicinei (mTOR): Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus şi everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor CYP3A slab. La utilizarea concomitentă cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creşte expunerea inhibitorilor mTOR. În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei. Asocieri care trebuie avute în vedere Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): Accentuarea efectului hipotensiv. Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă. Amifostin: Accentuarea efectului hipotensiv prin sumarea reacţiilor adverse. Antidepresive imipraminice, neuroleptice: Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv). Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): Risc de hipotensiune şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau necontrolată (efect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care se poate adăuga efectului inotrop negativ al beta-blocantelor). Prezenţa tratamentului cu beta-blocante poate de asemenea reduce reacţia simpatică compensatorie, în cazul unei deprimări hemodinamice excesive. Corticosteroizi, tetracosactid: Diminuarea efectului antihipertensiv (efectul de retenţie hidrosalină al corticosteroizilor). Alte medicamente antihipertensive: Administrarea amlodipinei concomitent cu alte medicamente antihipertensive (beta-blocante, blocant al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al ECA) poate accentua efectul hipotensiv al amlodipinei. Tratamentul cu trinitraţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu prudenţă. Sildenafil: La subiecţii cu hipertensiune esenţială, o doză unică de 100 mg sildenafil nu a avut nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost administrate concomitent, fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere a tensiunii arteriale. Ciclosporină: Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea medicamentoasă dintre ciclosporină şi amlodipină la voluntari sănătoşi sau la alte populaţii, cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, la care au fost observate creşteri variabile (medie 0% - 40%) ale concentraţiilor minime de ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei ciclosporinei la pacienţii cu transplant renal, în tratament cu amlodipină iar doza de ciclosporină trebuie redusă după necesităţi. În studii de interacţiune s-a demonstrat că cimetidina, atorvastatina, sărurile de aluminiu/magneziu şi digoxina nu au afectat farmacocinetica amlodipinei. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al proteinei 1 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport poate duce la concentraţii plasmatice ridicate de atorvastatină şi la un risc sporit de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu alte medicamente cu potenţial de a induce miopatie, precum derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 duc la creşterea marcată a concentraţiilor de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată dacă este posibil. În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină a acestor medicamente nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze de iniţiere şi maxime mai mici, fiind recomandată monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Inhibitori moderaţi ai CYP3A4:(de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie în cazul administrării eritromicinei în asociere cu statinele. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Se cunoaşte că atât amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatina poate duce la o expunere crescută la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare reducerea dozei maxime de atorvastatină, fiind recomandată monitorizarea clinică adecvată a pacientului în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Se recomandă o monitorizare adecvată după iniţierea tratamentului sau în urma ajustărilor dozelor inhibitorilor. Inductori CYP3A4: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductorii citocromului P450 3A (de ex., efavirenz, rifamipicină, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului de interacţiune dublă a rifampicinei (inducţia citocromului P450 3A şi inhibiţia transportorului de captare hepatică OATP1B1), administrarea concomitentă a atorvastatinei cu rifampicină este recomandată, având în vedere că administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei s-a asociat cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite este, totuşi, necunoscută, iar în cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru evaluarea eficacităţii. Inhibitori de transport: Inhibitorii proteinelor de transport pot crește expunerea sistemică la atorvastatină. Ciclosporina și letermovir sunt ambii inhibitori de transport implicați în metabolizarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP ducând la creșterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul de inhibare a transportorilor de captare hepatică asupra expunerii la atorvastatină în hepatocite este necunoscut. În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă o reducere a dozei şi monitorizarea clinică în vederea evaluării eficacităţii (vezi Tabelul 1). Utilizarea atorvastatinei nu se recomandă la pacienții cărora li se administrează letermovir în asociere cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil şi alţi fibraţi: Utilizarea fibraţilor în monoterapie se asociază ocazional cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu derivaţi ai acidului fibric. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru a atinge obiectivul terapeutic, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4). Ezetimibă: Utilizarea ezetimibei în monoterapie se asociază cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Prin urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu ezetimiba. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Colestipol: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute (cu aproximativ 25%) atunci când colestipol a fost administrat concomitent cu atorvastatina. Cu toate acestea, efectele lipidice au fost mai mari atunci când atorvastatina şi colestipolul au fost administrate concomitent decât atunci când aceste medicamente au fost administrate în monoterapie. Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de către administrarea concomitentă sistemică de acid fusidic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este de natură farmacodinamică sau farmacocinetică sau amândouă) nu este cunoscut. Au existat raportări de cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi care primeau această asociere. La pacienţii în cazul cărora administrarea acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4) . Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea medicamentoasă dintre atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu colchicină și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatina cu colchicină. Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Digoxină: Atunci când mai multe doze de digoxină și atorvastatină 10 mg au fost administrate concomitent, concentrațiile de digoxină la starea de echilibru a crescut ușor. Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizați corespunzător. Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a produs creșteri ale concentrațiilor plasmatice de noretindronă și etinilestradiol. Warfarină: Într-un studiu clinic la pacienții care primesc tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere mică de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în termen de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deși au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulante, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienții care iau anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent în timpul tratamentului de început, pentru a se asigura că nu apare nici o modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce un timp de protrombină stabil a fost documentat, timpul de protrombină poate fi monitorizat la intervalele recomandate, de obicei, pacienţilor cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu atorvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu iau anticoagulante. Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicament administrat concomitent şi regimul de dozare Atorvastatină Doză Raport de ASC& Recomandare clinică# Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe

zi timp de 7 zile 8,3 Este contraindicată administrarea concomitentă cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg b.i.d., 8 zile (între zilele 14 şi 21)

40 mg în prima

zi, 10 mg în ziua 9,4 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, nu depăşiţi 10 mg de atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Telaprevir 750 mg q8h, 10 zile 20 mg, SD 7,9 Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă

10 mg OD timp

de 28 de zile 8,7 Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 zile

20 mg OD timp

de 4 de zile 5,9 Nicio recomandare specifică CADUET conţine 10 mg de atorvastatină. Claritromicină 500 mg BID, 9 zile

80 mg OD timp

de 8 de zile 4,5 Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir (300 mg BID, zilele 5-7, doză crescută la 400 mg BID în ziua 8), zilele 5-18,

30 de minute după

administrarea dozei de atorvastatină

40 mg OD timp

de 4 de zile 3,9 Nicio recomandare specifică CADUET conţine 10 mg de atorvastatină. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 zile

10 mg OD timp

de 4 de zile 3,4 Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD 3,3 Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 zile

10 mg OD timp

de 4 de zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg BID,

14 zile

10 mg OD timp

de 4 de zile 2,3 Elbasvir 50 mg o dată pe zi/Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 zile

10 mg doză

unică 1,95 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg o dată pe zi,

10 zile

20 mg doză

unică 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir Nelfinavir 1250 mg BID, 14 zile

10 mg OD timp

de 28 de zile 1,74 Nicio recomandare specifică Suc de grapefruit, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 Nu se recomandă consumul de cantităţi mari de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu atorvastatină. Dilitazem 240 mg OD, 28 de zile

40 mg, SD 1,51 După iniţierea tratamentului

sau după ajustarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Eritromicină 500 mg QID, 7 zile

10 mg, SD 1,33 Se recomandă monitorizarea

clinică a acestor pacienţi. Cimetidină 300 mg QID, 2 săptămâni

10 mg OD timp

de 2 săptămâni 1,00 Nicio recomandare specifică. Colestipol 10 g BID, 24 de săptămâni

40 mg OD timp

de 8 săptămâni 0,74** Nicio recomandare specifică. Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu şi aluminiu, 30 ml QID, 2 săptămâni

10 mg OD timp

de 4 săptămâni 0,66 Nicio recomandare specifică. & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. * Conţine unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi ASC a inhibitorilor activi (atorvastatină şi metaboliţi). ** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatina şi regimul de dozare Medicament administrat concomitent Medicament/doză (mg) Raport de ASC& Recomandare clinică

80 mg OD timp

de 10 de zile Digoxină 0,25 mg OD, 20 de zile 1,15 Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi în mod corespunzător.

40 mg OD timp

de 22 de zile Contraceptive orale OD, 2 luni -noretindronă 1 mg -etinilestradiol 35 µg 1,28 1,19 Nicio recomandare specifică.

80 mg OD timp

de 15 de zile * Fenazonă, 600 mg SD 1,03 Nicio recomandare specifică.

10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir

200 mg BID, 7 zile 1,08 Nicio recomandare specifică.

10 mg, OD timp

de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg BID,

14 zile

0,73 Nicio recomandare specifică.

10 mg OD timp

de 4 zile Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 zile 0,99 Nicio recomandare specifică. Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg timp de 3 de zile 0,59 Nicio recomandare specifică. Rifampicină 600 mg OD, 7 zile (administrată concomitent)

40 mg SD 1,12 Dacă administrarea

concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea concomitentă simultană a atorvastatinei cu rifampicina, sub supraveghere clinică. Rifampicină 600 mg OD, 5 zile (doze separate)

40 mg SD 0,20

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD 1,35 Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD 1,03% Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Boceprevir 800 mg TID, 7 zile 40 mg SD 2,3 Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească

20 mg în timpul administrării

concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie). *Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi.

Caduet este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării. Femeile aflate în perioada fertilă: Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate pe perioada tratamentului (vezi pct. 4.3). Sarcină: Siguranţa la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate la gravide. Au fost primite raportări rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii HMG- CoA reductazei. Studiile pe animale au indicat toxicitate asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Colesterolul şi derivaţii săi sunt esenţiali dezvoltării fetale, de aceea riscul inhibării HMG-CoA reductazei trebuie să prevaleze asupra beneficiilor unui tratament cu statine în timpul sarcinii. CADUET nu trebuie utilizat de femei gravide, de femei care doresc să rămână gravide sau care suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până în momentul în care se confirmă că pacienta nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Dacă în timpul tratamentului se descoperă prezenţa sarcinii, tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt imediat. Alăptare: Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau tratamentului cu amlodipină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării sugarului și de beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina (şi metaboliţii săi) sunt excretate în laptele matern. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţii săi activi sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de reacţii adverse severe, femeile aflate sub tratament cu CADUET nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată pe perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Fertilitate: În studiile pe animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3). La unii pacienţi trataţi cu blocanţi ai canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice referitoare la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu pe şobolani s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3).