RCP · BUSULFAN ACCORD 6 mg/ml

Administrarea de Busulfan Accord trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pregătitor dinaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice.

Busulfan Accord se administrează înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice (TCPH)

Doze

Busulfan Accord în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan

Adulţi

Doza şi schema de administrare recomandate sunt:

- 0,8 mg busulfan/kg de greutate corporală (GC) sub formă de perfuzie cu durata de două ore, la interval de 6 ore, timp de 4 zile consecutive, 16 doze în total.

- urmate de administrarea de ciclofosfamidă în doză de 60 mg/kg şi zi, pe o perioadă de 2 zile, la cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busulfan Accord (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani)

Doza recomandată de Busulfan Accord este după cum urmează:

urmată de:

- 4 cicluri cu administrarea dozei de 50 mg ciclofosfamidă/kg de greutate corporală (GC) (BuCy4) sau

- o singură administrare a 140 mg melfalan/m² (BuMel) iniţiată cu cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busulfan Accord (vezi pct. 4.5)

Busulfan Accord se administrează în perfuzie cu durata de două ore, la interval de 6 ore, timp de 4 zile consecutive, în total 16 doze, anterior utilizării ciclofosfamidei sau melfalanului şi transplantului de celule precursoare hematopoietice (TCPH).

Pacienţi vârstnici

Pacienţii cu vârsta peste 50 de ani (n=23) au fost trataţi cu succes cu Busulfan Accord, fără ajustarea dozei. Cu toate acestea, datele disponibile privind utilizarea în siguranţă a Busulfan Accord la pacienţi cu vârsta peste 60 de ani sunt limitate. La persoanele vârstnice trebuie administrată aceeaşi doză (vezi pct. 5.2) ca şi la adulţi (<50 ani).

Busulfan Accord în asociere cu fludarabină (FB)

Adulţi

Doza recomandată şi schema de administrare este:

- fludarabină administrată zilnic, în perfuzie unică, cu durata de o oră, în doză de 30 mg/m², timp de 5 zile consecutive sau în doză de 40 mg/m², timp de 4 zile consecutive.

- Busulfan Accord va fi administrat zilnic, în doză de 3,2 mg/kg, în perfuzie unică cu durata de trei ore, imediat după administrarea fludarabinei, timp de 2 sau 3 zile consecutive.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani)

Siguranţa şi eficacitatea FB la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.

Pacienţi vârstnici

Administrarea schemei de tratament cu FB nu a fost investigată în mod special la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, peste 500 de pacienţi cu vârsta de 55 de ani şi peste au fost menționați în cadrul unor publicaţii cu scheme de tratament pregătitor cu FB, obţinându-se rezultate cu o eficacitate similară cu a cea obținută la pacienţi mai tineri. Nu s-a considerat necesară ajustarea dozei.

Pacienţi obezi

La adulţi

Pentru aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o schemă de tratament bazată pe greutatea corporală ideală ajustată (GCIA).

Greutatea corporală ideală (GCI) se calculează după cum urmează:

GCI bărbaţi (kg)=50 + 0,91x (înălţime în cm-152);

GCI femei (kg)= 45 + 0,91x (înălţime în cm-152).

Greutatea corporală ideală ajustată (GCIA) se calculează după cum urmează:

GCIA= GCI+0,25x (greutatea corporală reală - GCI).

La copii şi adolescenţi

Medicamentul nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi obezi, cu indicele de masă corporală (kg)/(m²) > 30 kg/m², până când vor fi disponibile noi informaţii în acest sens.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu au fost efectuate studii referitoare la pacienţi cu insuficienţă renală. Totuşi, deoarece busulfan este excretat în urină în mod moderat, nu se recomandă modificarea dozei la aceşti pacienţi.

Cu toate acestea, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Busulfan Accord, la fel ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Se recomandă precauţie, în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Măsuri de precauţie necesare înainte de a manipula sau administra medicamentul Busulfan Accord trebuie diluat înainte de administrare. Trebuie să se ajungă la o concentraţie finală de aproximativ 0,5 mg/ml busulfan. Busulfan Accord trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printrun cateter venos central.

Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi punctul 6.6.

Busulfan Accord nu trebuie administrat intravenos rapid, în bolus sau într-o venă periferică.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze în prealabil medicamente anticonvulsivante pentru a preveni crizele convulsive raportate ca urmare a administrării de doze mari de busulfan.

Se recomandă administrarea de anticonvulsivante cu 12 ore înainte de începerea tratamentului cu Busulfan Accord şi până la 24 de ore după ultima doză de Busulfan Accord.

În cadrul studiilor efectuate la adulţi, adolescenți şi copii, pacienţilor li s-au administrat fenitoină sau benzodiazepine, ca tratament profilactic al crizelor convulsive (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Trebuie administrate antiemetice înaintea primei doze de Busulfan Accord, şi în continuare, potrivit unei sheme terapeutice stabilite, conform cu practicile locale, pe toată durata administrării acestuia.

Nu a fost efectuat niciun studiu clinic specific pentru evaluarea interacţiunii intermedicamentoase dintre busulfan administrat intravenos şi itraconazol sau metronidazol. Potrivit studiilor publicate, administrarea de itraconazol la pacienţi adulţi trataţi cu doze mari de busulfan poate duce la un clearance redus al busulfanului. În cazul administrării concomitente cu metronidazol (în doză de 1200 mg, administrată în prize a câte 400 mg, de trei ori pe zi), concentrațiile plasmatice ale busulfanului cresc cu aproximativ 80 % (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi concomitent cu busulfan şi itraconazol sau metronidazol vor fi monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea semnelor de toxicitate la busulfan. În cazul administrării concomitente de busulfan cu fluconazol (un antifungic) nu s-a observat nicio interacţiune. Studiile publicate referitoare la adulţi arată că administrarea concomitentă cu ketobemidonă (analgezic) se poate asocia cu concentraţii plasmatice mari de busulfan. Ca atare, se recomandă prudenţă deosebită în cazul administrării concomitente a acestor două substanţe. La adulţi, în cazul regimului BuCy2, s-a raportat că intervalul de timp dintre ultima administrare orală de busulfan şi prima administrare de ciclofosfamidă poate influenţa apariţia toxicităţii. S-a observat o incidenţă redusă a afecţiunilor veno-ocluzive hepatice (AVOH) şi a altor toxicităţi legate de tratament la pacienţii la care intervalul de timp dintre ultima doză de busulfan administrată oral şi prima doză de ciclofosfamidă este > 24 ore. Nu există o cale comună de metabolizare între busulfan şi fludarabină. La adulţi, pentru schema de tratament cu FB, studiile publicate nu au raportat nicio interacţiune reciprocă intermedicamentoasă între fludarabină şi busulfan administrate intravenos. La copii şi adolescenţi, pentru regimul BuMel s-a raportat că administrarea de melfalan la mai puţin de

24 de ore după ultima administrare orală de busulfan poate influenţa apariţia toxicităţii.

Pentru paracetamol s-a descris ca efect scăderea valorii sanguine şi tisulare de glutation, ca urmare putând scădea clearance-ul busulfanului când este administrat concomitent cu acesta (vezi pct. 4.4). Fenitoina sau benzodiazepinele au fost administrate în profilaxia convulsiilor la pacienţii incluşi în studiile clinice cyu busulfan administrat intravenos (vezi pct. 4.2 şi 4.4). S-a raportat că administrarea sistemică concomitentă de fenitoină la pacienţii tratați cu doze mari de busulfan administrate oral a dus la creşterea clearance-ului busulfanului, pe baza inducerii glutationS-transferazei, cu toate acestea, nu s-a semnalat nici o interacţiune atunci când s-au utilizat benzodiazepine, cum sunt diazepam, clonazepam sau lorazepam, pentru prevenirea convulsiilor în tratamentul cu doze mari de busulfan. Nu există dovezi privind efectul de inducere al fenitoinei în informaţiile referitoare la busulfan. S-a efectuat un studiu de fază II pentru a evalua influenţa tratamentului profilactic al crizelor convulsive asupra farmacocineticii busulfanului administrat intravenos. În acest studiu, la 24 de pacienţi adulţi s-a administrat clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/zi în perfuzie intravenoasă continuă) ca tratament anticonvulsiv, iar datele de farmacocinetică ale acestor pacienţi au fost comparate cu datele anterioare ale pacienţilor trataţi cu fenitoină. Analiza datelor prin intermediul unei metode farmacocinetice a populaţiei nu a indicat nici o diferenţă în ceea ce privește clearance-ul busulfanului administrat intravenos în cazul administrării concomitente cu fenitoină şi clonazepam şi, ca urmare, s-au obţinut expuneri plasmatice similare la busulfan, indiferent de tipul de profilaxie al crizelor convulsive. Nu s-a observat nici o interacţiune atunci când busulfan a fost administrat concomitent cu antiemetice 5-HT3, cum sunt ondansetron sau granisetron. A fost observată creșterea expunerii la busulfan în cazul administrării concomitente de busulfan și deferasirox. Mecanismul acestei interacţiuni nu este pe deplin elucidat. Se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor plasmatice ale busulfanului și, dacă este necesar, ajustarea dozei de busulfan la pacienții care sunt sau au fost tratați recent cu deferasirox.

Sarcina TCPH este contraindicat la femeile gravide; de aceea, Busulfan Accord este contraindicat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (efecte letale embriofetale şi malformaţii) (vezi secţiunea 5.3). Datele provenite din utilizarea busulfanului sau a DMA, la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Au fost raportate câteva cazuri de malformații congenitale la doze mici de busulfan administrate oral, care nu pot fi atribuite neapărat substanţei active, iar expunerea în trimestrul al treilea poate fi asociată cu afectarea creşterii intrauterine. Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încetarea acestuia. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă busulfan şi DMA se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului carcinogen evidenţiat la om şi animale în timpul studiilor cu busulfan, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu busulfan. Fertilitatea Busulfanul şi DMA pot să afecteze fertilitatea, atât la bărbaţi cât şi la femei. Prin urmare, este recomandată evitarea conceperii de copii în timpul tratamentului şi pe parcursul unei perioade de până la 6 luni după încheierea acestuia şi solicitarea de consultanţă referitoare la crioconservarea spermei înainte de tratament, din cauza riscului de infertilitate ireversibilă (vezi pct. 4.4).