RCP · BRUKINSA 80 mg

Tratamentul cu acest medicament trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Doza zilnică totală recomandată de zanubrutinib este de 320 mg. Doza zilnică poate fi luată fie o dată pe zi (patru capsule de 80 mg), fie divizată în două doze de 160 mg de două ori pe zi (două capsule de 80 mg). Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.

BRUKINSA în asociere cu obinutuzumab

Zanubrutinib trebuie administrat înainte de perfuzia cu obinutuzumab. Doza recomandată este obinutuzumab 1000 mg intravenos în Zilele 1, 8 și 15 ale Ciclului 1 și în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile, de la Ciclurile 2 până la 6. La decizia medicului, obinutuzumab poate fi administrat 100 mg în Ziua 1 și 900 mg în Ziua 2 a Ciclului 1 în loc de 1000 mg în Ziua 1 a Ciclului 1. Se poate prescrie obinutuzumab de întreținere (o perfuzie la fiecare două luni timp de până la doi ani). Consultați RCPul obinutuzumab pentru informații suplimentare cu privire la dozare, inclusiv premedicația înainte de fiecare perfuzie.

Modificări ale dozei în caz de reacții adverse

Modificările recomandate ale dozei de zanubrutinib în cazul apariției unor reacții adverse de gradul 3 sau mai mare sunt furnizate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei în caz de reacții adverse

Limfocitoza asimptomatică nu trebuie considerată ca fiind o reacție adversă, iar acești pacienți trebuie să ia BRUKINSA în continuare.

Pentru modificarea dozei de obinutuzumab pentru reacții adverse, consultați RCP-ul obinutuzumab.

Modificări ale dozei în cazul tratamentului concomitent

Modificarea dozei în cazul utilizării concomitente de inhibitori sau inductori ai CYP3A este furnizată în Tabelul 2 (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2):

Tabelul 2: Modificări recomandate ale dozei în cazul administrării concomitente cu alte medicamente

Doză omisă

Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa o doză uitată. Dacă o doză nu este administrată la ora programată, următoarea doză trebuie administrată conform programului normal.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienții vârstnici (cu vârsta ≥65 de ani).

Insuficiență renală

Nu se recomandă modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CrCl ≥30 ml/minut, estimat prin formula Cockcroft-Gault). Datele de la pacienții cu insuficiență renală severă și boală renală în stadiu terminal (BRST) (n=12) sunt limitate. Pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl <30 ml/minut) sau dializați trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor reacții adverse (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată au fost tratați în studiile clinice cu BRUKINSA. Doza recomandată de BRUKINSA pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) este de 80 mg de două ori pe zi, pe cale orală. Siguranța BRUKINSA nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru reacții adverse (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea BRUKINSA la copiii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

BRUKINSA se administrează oral. Capsulele pot fi luate cu sau fără alimente. Pacienții trebuie sfătuiți să înghită capsulele întregi, împreună cu apă, și să nu deschidă, spargă sau mestece capsulele.

Zanubrutinib este metabolizat în principal de enzima 3A a citocromului P450 (CYP3A). Agenți care pot crește concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib Administrarea concomitentă de BRUKINSA și medicamente care inhibă puternic sau moderat CYP3A poate crește expunerea la zanubrutinib. Inhibitori puternici ai CYP3A Administrarea concomitentă de doze multiple de itraconazol (inhibitor puternic al CYP3A) la voluntari sănătoși a crescut Cmax a zanubrutinib de 2,6 ori și ASC de 3,8 ori. Administrarea concomitentă de doze multiple de inhibitori puternici ai CYP3A voriconazol și claritromicină la pacienți cu malignități ale celulei B au avut ca rezultat creșterea expunerilor la zanubrutinib de 3,30 ori și de 1,92 ori pentru ASC0-24h cu doză normalizată și respectiv de 3,29 ori și de 2,01 ori pentru Cmax cu doză normalizată. Dacă un inhibitor puternic al CYP3A trebuie utilizat (de exemplu, voriconazol, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), reduceți doza de BRUKINSA la 80 mg (o capsulă) pe durata administrării inhibitorului. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar (vezi pct. 4.2). Inhibitori moderați ai CYP3A Administrarea concomitentă de doze multiple de inhibitori moderați ai CYP3A fluconazol și diltiazem la pacienți cu malignități ale celulei B au avut ca rezultat creșterea expunerilor la zanubrutinib de 1,88 ori și de 1,62 ori pentru ASC0-24h cu doză normalizată și respectiv de 1,81 ori și de 1,62 ori pentru Cmax cu doză normalizată. Dacă un inhibitor moderat al CYP3A trebuie utilizat (de exemplu, eritromicină, ciprofloxacină, diltiazem, dronedaronă, fluconazol, verapamil, aprepitant, imatinib, suc de grepfrut, portocale roșii), doza de BRUKINSA trebuie redusă la 160 mg (două capsule) pe durata administrării inhibitorului. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar (vezi pct. 4.2). Inhibitori slabi ai CYP3A Simulările care au folosit condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii slabi ai CYP3A (de exemplu, ciclosporină și fluvoxamină) pot crește valoarea ASC a zanubrutinib de <1,5 ori. Nu este necesară ajustarea dozei în asociere cu inhibitori slabi. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitate și îndrumările privind modificarea dozei trebuie respectate după cum este necesar. Agenți care pot scădea concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib Utilizarea concomitentă a zanubrutinib și a unor inductori puternici sau moderați ai CYP3A poate scădea concentrațiile plasmatice ale zanubrutinib. Inductori ai CYP3A Administrarea concomitentă de doze multiple de rifampicină (inductor puternic al CYP3A) a scăzut Cmax a zanubrutinib cu 92% și ASC cu 93% la subiecții sănătoși. Administrarea concomitentă de doze multiple de rifabutină (inductor moderat al CYP3A) a scăzut Cmax a zanubrutinib cu 48% și ASC cu 44% la subiecții sănătoși. Utilizarea concomitentă a zanubrutinib și a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A trebuie evitată (vezi pct. 4.2). Inductorii slabi ai CYP3A pot fi utilizați cu prudență în timpul tratamentului cu BRUKINSA. Medicamente care scad aciditatea gastrică Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica zanubrutinib la administrarea concomitentă cu medicamente care scad aciditatea gastrică (inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2). Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de zanubrutinib Zanubrutinib este un inductor slab al CYP3A și CYP2C19. Administrarea concomitentă cu zanubrutinib poate scădea concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente cu rol de substrat. Substraturile CYP3A Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a scăzut Cmax a midazolam (substrat CYP3A) cu 30% și ASC cu 47%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate prin CYP3A (de exemplu, alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, pimozidă, quinidină, sirolimus și tacrolimus) trebuie utilizate cu prudență, întrucât zanubrutinib poate scădea expunerile plasmatice ale acestor medicamente. Substraturile CYP2C19 Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a scăzut Cmax a omeprazol (substrat CYP2C19) cu 20% și ASC cu 36%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate prin CYP2C19 (de exemplu, S-mefenitoină) trebuie utilizate cu prudență, întrucât zanubrutinib poate scădea expunerile plasmatice ale acestor medicamente. Administrarea concomitentă împreună cu substraturi/inhibitori ai transportului Administrarea concomitentă de doze multiple de zanubrutinib a crescut Cmax a digoxinei (substrat P- gp) cu 34% și ASC cu 11%. Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica rosuvastatinei (substrat BCRP) la administrarea concomitentă cu zanubrutinib. Administrarea concomitentă cu substraturi orale ale P-gp cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină) trebuie făcută cu prudență, întrucât zanubrutinib poate crește concentrațiile acestora.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei Pe baza rezultatelor din studiile realizate pe animale, BRUKINSA poate provoca vătămarea fetusului atunci când este administrat femeilor gravide (vezi pct. 5.3). Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu BRUKINSA și timp de până la 1 lună după finalizarea tratamentului. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului cu BRUKINSA și timp de până la 1 lună după oprirea tratamentului. În prezent nu se cunoaște dacă zanubrutinib reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră. Se recomandă efectuarea unui test de sarcină pentru femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de inițierea tratamentului. Sarcina BRUKINSA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din utilizarea zanubrutinib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile realizate pe animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă zanubrutinib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman și nu au fost desfășurate studii non-clinice. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Brukinsa. Fertilitatea Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității masculilor sau a femelelor la șobolan, însă au fost observate anomalii morfologice ale spermei și creșterea pierderilor post-implantare la 300 mg/kg/zi (vezi pct. 5.3).