RCP · BOSUTINIB TEVA 100 mg

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu LMC.

Doze

LMC Ph+ în FC nou-diagnosticată

Doza recomandată este de 400 mg de bosutinib o dată pe zi.

LMC Ph+ în FC, FA sau FB, cu rezistență sau intoleranță la tratamentul anterior Doza recomandată este de 500 mg de bosutinib o dată pe zi.

În studiile clinice pentru ambele indicații, tratamentul cu bosutinib a fost continuat până la progresia bolii sau apariția intoleranței la tratament.

Ajustări ale dozei

În studiul clinic de fază 1/2 efectuat la pacienți cu LMC care prezentau rezistență sau intoleranță la tratamentul administrat anterior au fost permise creșteri ale dozei de la 500 mg la 600 mg o dată pe zi, doză administrată cu alimente, la pacienții care nu au reușit să obțină răspuns hematologic complet (RHC) până în săptămâna 8 sau răspuns citogenetic complet (RCyC) până în săptămâna 12 și la care nu s-au înregistrat evenimente adverse de gradul 3 sau mai severe posibil corelate cu medicamentul de investigație clinică. În studiul clinic de fază 3 la pacienți nou-diagnosticați cu LMC în FC tratați cu bosutinib 400 mg, au fost permise creșteri ale dozei în trepte de câte 100 mg până la o doză maximă de 600 mg administrată o dată pe zi împreună cu alimente dacă pacienții nu au prezentat transcripturi ale genelor din regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson (breakpoint cluster regionAbelson, BCR-ABL) ≤ 10 % în luna 3, nu au avut vreo reacție adversă de gradul 3 sau 4 la momentul creșterii dozei și toate toxicitățile nonhematologice de grad 2 s-au remis cel puțin la gradul 1. În cadrul studiului de fază 4 la pacienți cu LMC Ph+ tratați anterior cu unul sau mai mulți ITK, au fost permise creșteri ale dozei de la 500 mg la 600 mg o dată pe zi, doză administrată cu alimente, la pacienții cu răspuns nesatisfăcător la tratament sau cu semne de progresie a bolii în absența oricăror evenimente adverse de gradul 3 sau 4 sau de gradul 2 persistente.

În studiul de fază 1/2 la pacienți cu LMC care prezentau rezistență sau intoleranță la terapia anterioară și care au inițiat tratamentul la o doză ≤ 500 mg, s-a crescut doza la 600 mg zilnic la 93 (93/558; 16,7 %) pacienți.

În studiul de fază 3 la pacienți cu LMC în FC nou-diagnosticată care au început tratamentul cu bosutinib la doza de 400 mg, au existat creșteri ale dozei la 500 mg zilnic la 58 pacienți, în total (21,6 %). În plus, la 10,4 % dintre pacienții grupului de tratament cu bosutinib au existat creșteri suplimentare ale dozei la 600 mg zilnic.

În studiul de fază 4 la pacienți cu LMC Ph+ tratați anterior cu unul sau mai mulți ITK care au inițiat tratamentul cu bosutinib la 500 mg zilnic, 1 pacient (0,6 %) a avut o creștere a dozei până la 600 mg zilnic.

Nu s-au efectuat studii cu doze mai mari de 600 mg/zi și, prin urmare, aceste doze nu trebuie administrate.

Ajustări ale dozei în cazul apariției reacțiilor adverse

Reacții adverse non-hematologice

În cazul apariției unei toxicități non-hematologice semnificative din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și acesta poate fi reluat cu o doză redusă cu 100 mg, administrată o dată pe zi, după dispariția toxicității. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare creșterea la doza anterioară scăderii dozei, administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Pacienților li s-au administrat și doze mai mici de 300 mg/zi, însă eficacitatea acestora nu a fost stabilită.

Creșterea valorilor transaminazelor hepatice: în caz de creștere a transaminazelor hepatice > 5 × limita superioară a valorilor normale (LSVN) ale laboratorului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt până când acestea revin la valori ≤ 2,5 × LSVN și poate fi reluat ulterior cu doza de 400 mg o dată pe zi. În cazul în care revenirea la aceste valori necesită mai mult de 4 săptămâni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib. Dacă apar creșteri ale transaminazelor ≥ 3 × LSVN concomitent cu creșteri ale bilirubinei > 2 × LSVN și ale fosfatazei alcaline < 2 × LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib (vezi pct. 4.4).

Diaree: în diareea de gradul 3-4, conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacțiile adverse ale Institutului Național de Cancer (CTCAE , NCI), tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și poate fi reluat după remisie, cu doza de 400 mg o dată pe zi de la un grad ≤ 1 (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse hematologice

Reduceri ale dozei sunt recomandate pentru neutropenie și trombocitopenie severă sau persistentă, conform recomandărilor din Tabelul 1:

Tabelul 1 - Ajustări ale dozei pentru neutropenie și trombocitopenie

NANа 109/l< 1,0 × Se întrerupe tratamentul cu bosutinib până când NAN 109/l 109/l.≥ 1,0 × și numărul trombocitelor ≥ 50 × și/sau

Se reia tratamentul cu aceeași doză de bosutinib dacă Număr de trombocite recuperarea are loc în interval de 2 săptămâni. Dacă valorile 109/l< 50 × parametrilor hemogramei rămân scăzute timp de > 2 săptămâni, după recuperare se reduce doza cu 100 mg și se reia tratamentul.

Dacă citopenia reapare, se reduce doza cu încă 100 mg după recuperare și se reia tratamentul.

Pacienților li s-au administrat și doze mai mici de 300 mg/zi; eficacitatea acestora nu a fost însă stabilită.

аNAN = număr absolut de neutrofile

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea bosutinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)

Nu este necesară o recomandare specifică privind dozele la vârstnici. Deoarece informațiile disponibile pentru vârstnici sunt limitate, trebuie manifestată prudență la acești pacienți.

Insuficiență renală

Pacienții cu valori ale creatininei serice > 1,5 × LSVN au fost excluși din studiile clinice privind LMC. În timpul studiilor a fost observată o creștere a expunerii (aria de sub curbă, ASC) la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă.

Pacienţi nou-diagnosticaţi cu LMC Ph+ în FC

La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei [CL ] de 30 până la 50 ml/min, Cr estimat prin formula Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg pe zi, administrată împreună cu alimente (vezi pct. 4.4 și 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei [CL ] < 30 ml/min, estimat prin Cr formula Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 200 mg pe zi, administrată împreună cu alimente (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Creșterea dozei la 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau la 300 mg o dată pe zi în cazul pacienților cu insuficiență renală severă poate fi luată în considerare dacă aceștia nu prezintă reacții adverse severe sau moderate și persistente și dacă nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

Pacienţi cu LMC Ph+ în FC, FA sau FB, cu rezistență sau intoleranță la tratamentul anterior La pacienții cu insuficiență renală moderată (CL de 30 până la 50 ml/min, estimat prin formula Cr

Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală severă (CL < 30 ml/min, estimat prin formula Cockcroft-Gault), Cr doza recomandată de bosutinib este de 300 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Creșterea dozei la 500 mg o dată pe zi în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau la 400 mg o dată pe zi în cazul pacienților cu insuficiență renală severă poate fi luată în considerare la pacienții care nu au prezentat reacții adverse severe sau moderate și persistente și dacă aceștia nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

Tulburări cardiace

Pacienții cu afecțiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă congestivă sau angină instabilă) au fost excluși din studiile clinice. Trebuie manifestată prudență la pacienții cu afecțiuni cardiace relevante (vezi pct. 4.4).

Tulburare gastro-intestinală recentă sau în evoluție, semnificativă clinic Pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale recente sau în evoluție, semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu vărsături severe și/sau diaree) au fost excluși din studiile clinice. Trebuie manifestată prudență la pacienții care au sau au avut recent o afecțiune gastro-intestinală semnificativă clinic (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Bosutinib Teva trebuie administrat pe cale orală o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Dacă se întârzie administrarea unei doze cu mai mult de 12 ore, pacientului nu trebuie să i se administreze o doză suplimentară. Pacientul va lua doza prescrisă obișnuită în ziua următoare.

Efectele altor medicamente asupra bosutinib Inhibitori ai CYP3A Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (include, dar nu se limitează la itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, produse din grapefruit, inclusiv suc de grapefruit) sau inhibitori moderați ai CYP3A (include, dar nu se limitează la fluconazol, ciprofloxacină, eritromicină, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib), deoarece se va produce o creștere a concentrației plasmatice de bosutinib. Trebuie manifestată precauție la utilizarea inhibitorilor slabi ai CYP3A concomitent cu bosutinib. Dacă este posibil, în cazul administrării concomitente se recomandă selectarea unui medicament alternativ, fără potențial inhibitor sau cu potențial inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A. Dacă trebuie administrat un inhibitor CYP3A puternic sau moderat în timpul tratamentului cu bosutinib, trebuie luată în considerare o întrerupere a tratamentului cu bosutinib sau o reducere a dozei de bosutinib. Într-un studiu care a inclus 24 de voluntari sănătoși cărora li s-au administrat 5 doze zilnice de 400 mg de ketoconazol (un inhibitor puternic al CYP3A) concomitent cu o doză unică de 100 mg de bosutinib, în condiții de repaus alimentar, ketoconazolul a crescut Cmax plasmatică a bosutinib de 5,2 ori și valoarea ASC plasmatice a bosutinib de 8,6 ori, comparativ cu bosutinib administrat în monoterapie. Într-un studiu care a inclus 20 de voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză unică de 125 mg de aprepitant (un inhibitor moderat al CYP3A) concomitent cu o doză unică de 500 mg de bosutinib, în condiții de consum alimentar, aprepitantul a crescut Cmax plasmatică a bosutinib de 1,5 ori și valoarea ASC plasmatice a bosutinib de 2,0 ori, comparativ cu bosutinib administrat în monoterapie. Inductori ai CYP3A Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inductori puternici ai CYP3A (include, dar nu se limitează la carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare) sau inductori moderați ai CYP3A (include, dar nu se limitează la bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină), deoarece se va produce o scădere a concentrației plasmatice a bosutinib. Ținând cont de scăderea importantă a expunerii la bosutinib care a apărut în condițiile administrării concomitente a bosutinib cu rifampicină, creșterea dozei de bosutinib atunci când se administrează concomitent cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A este puțin probabil să compenseze suficient scăderea expunerii. Se impune prudență la utilizarea inhibitorilor ușori ai CYP3A concomitent cu bosutinib. După administrarea unei doze unice de bosutinib concomitent cu șase doze zilnice de 600 mg rifampicină la 24 de voluntari sănătoși, după ingestia de alimente, expunerea la bosutinib (Cmax și ASC plasmatice) a scăzut la 14 % și, respectiv, la 6% din valorile atinse atunci când bosutinib 500 mg a fost administrat în monoterapie. Inhibitori de pompă de protoni (IPP) Trebuie manifestată precauție în cazul administrării concomitente a bosutinib cu IPP. Antiacidele cu durată scurtă de acțiune trebuie luate în considerare ca alternativă la IPP, iar timpii de administrare a bosutinib și a antiacidelor trebuie să fie diferiți (adică bosutinib se administrează dimineața, iar antiacidele seara), ori de câte ori este posibil. In vitro, bosutinib demonstrează hidrosolubilitate dependentă de pH. Într-un studiu efectuat la 24 de voluntari sănătoși, administrarea orală în condiții de repaus alimentar a unei doze unice de bosutinib (400 mg) concomitent cu doze orale multiple de lansoprazol (60 mg) a scăzut valorile Cmax și ASC ale bosutinib la 54 % și, respectiv, 74 % din valorile atinse atunci când bosutinib (400 mg) a fost administrat în monoterapie. Efectele bosutinib asupra altor medicamente Într-un studiu care a inclus 27 de voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză unică de 500 mg de bosutinib concomitent cu o doză unică de 150 mg de dabigatran etexilat mesilat (un substrat al glicoproteinei P [gp-P]), după ingestia de alimente, bosutinib nu a crescut valorile Cmax sau ASC plasmatice ale dabigatranului, comparativ cu dabigatran etexilat mesilat administrat în monoterapie Rezultatele studiului indică faptul că bosutinib nu prezintă efecte inhibitorii relevante clinic asupra gp- P. Un studiu in vitro indică o probabilitate scăzută de apariție a interacțiunilor medicamentoase la administrarea de doze terapeutice, ca rezultat al inducerii de către bosutinib a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A4. Studiile in vitro indică o probabilitate scăzută de apariție a interacțiunilor medicamentoase la administrarea de doze terapeutice, ca rezultat al inhibiției de către bosutinib a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5. Studiile in vitro indică un potențial scăzut al bosutinib de inhibare a proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP, la nivel sistemic), a polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, a transportorilor anionici organici (OAT)1, OAT3, a transportorului de cationi organici (OCT)2 la concentrații relevante din punct de vedere clinic, dar are potențialul de a inhiba BCRP la nivelul tractului gastro-intestinal și OCT1. Medicamentele antiaritmice și alte medicamente care pot prelungi intervalul QT Bosutinib trebuie utilizat cu prudență la pacienții care prezintă sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv la pacienții care utilizează medicamente antiaritmice precum amiodarona, disopiramida, procainamida, chinidina și sotalolul sau alte medicamente care pot cauza prelungirea intervalului QT, cum sunt clorochina, halofantrina, claritromicina, domperidona, haloperidolul, metadona și moxifloxacina (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata tratamentului cu bosutinib și timp de cel puțin 1 lună după administrarea ultimei doze și și să evite să rămână însărcinate în timpul tratamentului cu bosutinib. În plus, pacienta trebuie informată că vărsăturile sau diareea pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale prin împiedicarea absorbției complete. Sarcina Datele provenite din utilizarea bosutinib la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Utilizarea bosutinib nu este recomandată în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu folosesc metode contraceptive. În cazul în care bosutinib este utilizat pe durata sarcinii, sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul administrării bosutinib, aceasta trebuie avertizată cu privire la posibilele efecte nocive asupra fătului. Alăptarea Nu se cunoaște dacă bosutinib și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Un studiu cu bosutinib marcat cu [14 C] radioactiv administrat la șobolani a demonstrat excreția radioactivității derivate din bosutinib în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc potențial pentru sugarul alăptat. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu bosutinib. Fertilitatea Pe baza dovezilor non-clinice, bosutinib are potențial de afectare a funcției de reproducere și a fertilității la om (vezi pct. 5.3). Bărbații tratați cu bosutinib sunt sfătuiți să solicite consiliere privind conservarea spermei înainte de începerea tratamentului din cauza posibilității de scădere a fertilității în urma tratamentului cu bosutinib.