RCP · BOSULIF 100 mg

Doze

Pacienţi adulţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată Doza recomandată este de 400 mg bosutinib, o dată pe zi.

Pacienţi adulţi cu LMC Ph+ în FC, FA sau FB cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior Doza recomandată este de 500 mg bosutinib, o dată pe zi.

În studiile clinice pentru ambele indicaţii, tratamentul cu bosutinib a fost continuat până la progresia bolii sau până la intoleranţa la tratament.

Pacienţii copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată sau cu LMC Ph+ în FC cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior Doza recomandată de bosutinib pentru pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi este de 300 mg/m2 suprafață corporală (SC) administrată oral, o dată pe zi, şi doza recomandată pentru pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă (R/I) la tratamentele anterioare este de 400 mg/m2 SC administrată oral, o dată pe zi; recomandările privind dozele sunt furnizate în Tabelul 1. După caz, doza dorită poate fi atinsă prin asocierea diferitelor concentraţii de comprimate filmate şi/sau capsule de bosutinib.

Tabelul 1 – Dozele de bosutinib pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată sau cu LMC Ph+ în FC cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior

* doza maximă iniţială (corespunzătoare dozei maxime iniţiale la indicaţia pentru adulţi) Abrevieri: FA=fază accelerată; FB=fază blastică; SC=suprafaţă corporală; LMC=leucemie mieloidă cronică; FC=fază cronică; ND=nou diagnosticată; Ph+= cromozom Philadelphia pozitiv; R/I=rezistenţă sau intoleranţă.

Ajustări ale dozei La pacienţii adulţi cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior, dozele pot fi crescute până la 600 mg la cei cu răspuns nesatisfăcător sau cu semne de progresie şi în absenţa oricăror evenimente adverse de gradul 3 sau 4 sau de gradul 2 persistente.

La pacienții adulți cu LMC în FC nou diagnosticată, dozele pot fi crescute în trepte de 100 mg până la un maxim de 600 mg o dată pe zi dacă pacienții nu au demonstrat transcripturi ale genelor din regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson (BCR ABL) ≤ 10% în luna 3 și nu au reacţii adverse de gradul 3 sau 4 în momentul creşterii dozei, şi toate toxicităţile non-hematologice de gradul 2 s-au rezolvat până cel puţin la gradul 1.

La pacienţii copii și adolescenţi cu SC <1,1 m2 şi un răspuns insuficient după 3 luni, luaţi în considerare creşterea dozei în trepte de 50 mg, până la maximum 100 mg, peste doza recomandată ajustată la SC. La pacienţii copii şi adolescenți cu SC ≥1,1 m2 şi un răspuns insuficient după 3 luni, luaţi în considerare creşterea dozei în mod similar cu recomandările pentru adulţi, în trepte de 100 mg. Dacă există un răspuns clinic inadecvat şi nu mai pot fi realizate creşteri ulterioare ale dozei la pacienţii copii şi adolescenţi, tratamentul va fi oprit.

Doza maximă la pacienţii copii şi adolescenţi este de 600 mg o dată pe zi pentru LMC tratată anterior și de 500 mg o dată pe zi pentru LMC nou diagnosticată.

Nu s-au efectuat studii cu doze mai mari de 600 mg/zi şi, prin urmare, aceste doze nu trebuie administrate.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei reacţiilor adverse În cazul apariţiei unei toxicităţi non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt şi acesta poate fi reluat cu o doză redusă cu 100 mg, administrată o dată pe zi, după dispariţia toxicităţii. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare creşterea la doza anterioară reducerii dozei, administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Au fost utilizate la pacienţi doze mai mici de 300 mg/zi; cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilită.

Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice Dacă apar creşteri ale concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice > 5 x limita superioară a valorilor normale a laboratorului (LSVN), tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt, până când concentraţiile plasmatice revin la valori ≤ 2,5 x LSVN şi, ulterior, poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi. În cazul în care revenirea la aceste concentraţii plasmatice necesită mai mult de 4 săptămâni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib. În cazul în care apar creşteri ale concentraţiei plasmatice a transaminazelor hepatice ≥ 3 x LSVN concomitent cu creşteri ale concentraţiei plasmatice a bilirubinei > 2 x LSVN şi concentraţia plasmatică a fosfatazei alcaline <2 x LSVN, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Diaree În cazul diareei de gradul 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacţiile adverse ale Institutului Naţional de Cancer (NCI CTCAE), tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt şi poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, după revenirea la grad ≤ 1 (vezi pct. 4.4).

La pacienţii copii şi adolescenţi, ajustările dozei în cazul toxicităţii non-hematologice pot fi efectuate în mod similar cu cele pentru adulţi, cu toate acestea, treptele de reducere a dozei pot să difere. Pentru pacienţii copii și adolescenţi cu SC <1,1 m2, luaţi în considerare reducerea dozei cu 50 mg iniţial, urmată de reduceri suplimentare de câte 50 mg, dacă reacţia adversă la medicament (RAM) persistă, în concordanță cu recomandările din Tabelul 2. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu SC ≥1,1 m2, reduceţi doza în mod similar cu adulţii.

Reacţii adverse hematologice Reduceri ale dozei sunt recomandate pentru neutropenie şi trombocitopenie severă sau persistentă, conform recomandărilor din Tabelul 2:

Tabelul 2 – Ajustări ale dozei pentru neutropenie şi trombocitopenie la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi

NANa < 1,0 x 109/l Întrerupeți tratamentul cu bosutinib până când NAN ≥ 1,0 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 50 x 109/l. şi/sau Se reia tratamentul cu aceeaşi doză de bosutinib, dacă Număr de trombocite recuperarea are loc în decurs de 2 săptămâni. Dacă valorile <50 x 109/l parametrilor hemogramei rămân scăzute pentru > 2 săptămâni, după recuperare se reduce doza cu 100 mg la pacienţii adulţi şi pacienţii copii şi adolescenţi cu SC <1,1 m2 sau cu 50 mg la pacienţii copii şi adolescenţi cu SC <1,1 m2 şi se reia tratamentul.

În cazul în care citopenia reapare, după recuperare se reia tratamentul şi se reduce doza suplimentar cu 100 mg la pacienţii adulţi şi la pacienţii copii şi adolescenţi cu SC ≥1,1 m2, sau suplimentar cu 50 mg la pacienţii copii şi adolescenţi cu SC <1,1 m2 şi se reia tratamentul.

Dozele mai mici de 300 mg/zi au fost utilizate la pacienţii adulţi și la pacienţii copii şi adolescenţi cu SC ≥1,1 m2; cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilită. Dozele mai mici de 300 mg/m2 au fost utilizate la pacienţi copii şi adolescenţi, cu toate acestea, eficacitatea nu a fost stabilită. a NAN = număr absolut de neutrofile, SC = suprafaţă corporală

Doze omise Dacă o doză este omisă cu mai mult de 12 ore, pacientului nu trebuie să i se administreze o doză suplimentară. În ziua următoare, pacientul trebuie să utilizeze doza uzuală prescrisă.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară o recomandare specifică privind doza la vârstnici. Deoarece la vârstnici există informaţii limitate trebuie manifestată precauţie la aceşti pacienţi.

Insuficienţă renală Pacienţii cu concentraţii plasmatice ale creatininei > 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice privind LMC. În timpul studiilor a fost observată o creştere a expunerii (aria de sub curbă [ASC]) la

5 pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă.

LMC Ph+ în FC nou diagnosticată La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei [CLCr] între 30 şi 50 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic administrată cu alimente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (CLCr <30 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 200 mg zilnic, administrată cu alimente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi, administrată cu alimente, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată sau la 300 mg o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă, poate fi luată în considerare în cazul pacienţilor care nu au prezentat reacţii adverse severe sau de intensitate moderată, persistente şi dacă nu au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

LMC Ph+ în FC, FA sau FB cu rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul anterior La pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată (CLCr între 30 şi 50 ml/min, calculat pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg zilnic (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (valoarea CLCr <30 ml/min, calculată pe baza formulei Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Creşterea dozei la 500 mg o dată pe zi, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată sau la 400 mg o dată pe zi, la pacienţii cu insuficienţă renală severă, poate fi luată în considerare în cazul pacienţilor care nu au prezentat reacţii adverse severe sau de intensitate moderată, persistente, şi dacă nu au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

Tulburări cardiace Pacienţii cu afecţiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă sau angină instabilă) au fost excluşi din studiile clinice. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante (vezi pct. 4.4).

Tulburare gastro-intestinală recentă sau în curs de desfăşurare, semnificativă din punct de vedere clinic Pacienţii cu tulburări gastro-intestinale recente sau în curs de desfăşurare, semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu vărsături severe şi/sau diaree) au fost excluşi din studiile clinice. Trebuie manifestată precauţie la pacienţii cu tulburări gastro-intestinale recente sau în curs de desfăşurare, semnificative din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea bosutinib la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 1 an cu LMC Ph+ în FC nou diagnosticată, sau cu rezistenţă sau intoleranţă nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Informațiile de la copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani sunt prea limitate, astfel încât nu se pot face recomandări privind dozele (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

Bosulif trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele filmate trebuie înghiţite întregi. Nu tăiaţi, sfărâmaţi, rupeţi sau mestecaţi comprimatele filmate.

Capsulele pot fi înghiţite întregi. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi capsula(e) întreagă(i), fiecare capsulă poate fi deschisă şi conţinutul amestecat cu piure de mere sau iaurt. Amestecarea conţinutului

6 capsulei cu piure de mere sau iaurt nu poate fi considerată un substitut al unei mese adecvate, doza trebuie luată cu alimente pentru a creşte toleranţa gastro-intestinală.

Dacă se face un amestec cu piure de mere sau iaurt, pacienţii trebuie să consume imediat tot amestecul, în întregime, fără a mesteca. Amestecul nu trebuie păstrat pentru utilizare ulterioară. Dacă nu este înghițit întregul preparat, nu trebuie administrată o doză suplimentară, și se recomandă să se aștepte până a doua zi pentru a relua administrarea. Pentru a uşura administrarea, volumele recomandate de piure de mere sau iaurt sunt furnizate în Tabelul 3.

Tabelul 3 – Doza de bosutinib folosind capsule şi volume de alimente moi

Doză Volum de piure de mere sau iaurt 200 mg 20 ml (4 linguriţe) 250 mg 25 ml (5 linguriţe) 300 mg 30 ml (6 linguriţe) 350 mg 30 ml (6 linguriţe) 400 mg 35 ml (7 linguriţe) 500 mg 45 ml (9 linguriţe)

Efectele altor medicamente asupra bosutinib Inhibitori ai izoenzimei CYP3A Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (printre altele, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, produse din grepfrut, inclusiv suc de grepfrut) sau inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A (printre altele, fluconazol, ciprofloxacină, eritromicină, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib), deoarece va apărea o creştere a concentraţiei plasmatice a bosutinib. Trebuie manifestată precauţie dacă inhibitori slabi ai izoenzimei CYP3A sunt utilizaţi concomitent cu bosutinib. Dacă este posibil se recomandă alegerea unui medicament alternativ administrat concomitent, fără efect inhibitor sau cu potenţial inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A. Dacă în timpul tratamentului cu bosutinib trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP3A, trebuie luată în considerare o întrerupere a tratamentului cu bosutinib sau o scădere a dozei de bosutinib. Într-un studiu care a inclus 24 de subiecţi sănătoşi cărora li s-au administrat 5 doze zilnice de 400 mg ketoconazol (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A), concomitent cu o doză unică de 100 mg bosutinib, în condiţii de repaus alimentar, ketoconazolul a crescut Cmax plasmatică a bosutinib de 5,2 ori şi valoarea ASC plasmatică a bosutinib de 8,6 ori, comparativ cu bosutinib administrat în monoterapie. Într-un studiu care a inclus 20 de subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 125 mg aprepitant (un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A), concomitent cu o doză unică de 500 mg bosutinib, în condiţii de consum alimentar, aprepitantul a crescut Cmax plasmatică a bosutinib de 1,5 ori şi valoarea ASC plasmatică a bosutinib de 2,0 ori, comparativ cu bosutinib administrat în monoterapie. Inductori ai izoenzimei CYP3A Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (printre altele, carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare) sau inductori moderaţi ai izoenzimei CYP3A (printre altele, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină), deoarece va apărea o scădere a concentraţiei plasmatice a bosutinib. Ţinând cont de scăderea importantă a expunerii la bosutinib care a apărut în condiţiile administrării concomitente a bosutinib cu rifampicină, creşterea dozei de bosutinib atunci când se administrează concomitent cu inductori puternici sau moderaţi ai izoenzimei CYP3A este puţin probabil să compenseze suficient scăderea expunerii. Este necesară precauţie dacă inhibitorii slabi ai izoenzimei CYP3A sunt utilizaţi concomitent cu bosutinib. După administrarea unei doze unice de bosutinib concomitent cu 6 doze zilnice de 600 mg rifampicină, la 24 de voluntari sănătoşi, după ingestia de alimente, expunerea la bosutinib (Cmax şi ASC plasmatice) a scăzut la 14% şi, respectiv, 6% din valorile atinse atunci când bosutinib 500 mg a fost administrat în monoterapie. Inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Trebuie manifestată precauţie în cazul administrării concomitente a bosutinib cu IPP. Antiacidele cu durată scurtă de acţiune trebuie luate în considerare ca alternativă la IPP, iar timpii de administrare a bosutinib şi a antiacidelor trebuie să fie diferiţi (adică bosutinib se administrează dimineaţa, iar antiacidele seara), ori de câte ori este posibil. In vitro, bosutinib demonstrează hidrosolubilitate dependentă de pH. Într-un studiu efectuat la 24 de voluntari sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, administrarea orală a unei doze unice de bosutinib (400 mg) concomitent cu doze multiple, administrate oral de lansoprazol (60 mg) a scăzut Cmax şi ASC ale bosutinib la 54% şi, respectiv, 74% din valorile atinse atunci când bosutinib (400 mg) a fost administrat în monoterapie. Efectele bosutinib asupra altor medicamente Într-un studiu care a inclus 27 de subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de 500 mg bosutinib concomitent cu o doză unică de 150 mg dabigatran etexilat mesilat (un substrat al glicoproteinei P [gp-P]), în condiţii de consum alimentar, bosutinib nu a crescut Cmax plasmatică sau ASC plasmatică a dabigatranului, comparativ cu dabigatran etexilat mesilat administrat în monoterapie. Rezultatele studiului indică faptul că bosutinib nu prezintă efecte inhibitorii ale gp-P relevante din punct de vedere clinic. Un studiu in vitro indică faptul că interacţiunile medicamentoase sunt puţin probabile să apară la doze terapeutice, ca rezultat al inducerii de către bosutinib a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4. Studiile in vitro indică faptul că interacţiunile medicamentoase sunt puţin probabile să apară la doze terapeutice ca rezultat al inhibării de către bosutinib a metabolizării medicamentelor care sunt substraturi ale izoenzimelor CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5. Studiile in vitro indică faptul că bosutinib are un potenţial scăzut de a inhiba proteina rezistenţei în cancerul mamar (BCRP, la nivel sistemic), polipeptidul transportor al anionilor organici (PTAO)1B1, PTAO 1B3, transportorul anionilor organici (TAO)1, TAO3, transportorul cationilor organici (TCO)2 la concentraţii relevante clinic, dar poate avea potenţial de a inhiba BCRP la nivelul tractului gastrointestinal şi TCO1. Medicamentele antiaritmice şi alte medicamente care pot prelungi intervalul QT Bosutinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QT, inclusiv la pacienţii care utilizează medicamente antiaritmice cum sunt amiodaronă, disopiramidă, procainamidă, chinidină şi sotalol sau alte medicamente care pot cauza prelungirea intervalului QT, cum sunt clorochină, halofantrină, claritromicină, domperidonă, haloperidol, metadonă şi moxifloxacină (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu bosutinib şi timp de cel puţin 1 lună după ultima doză şi să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu bosutinib. În plus, pacienta trebuie informată că vărsăturile sau diareea pot reduce eficacitatea contraceptivelor orale, prin împiedicarea absorbţiei complete. Sarcina Datele provenite din utilizarea bosutinib la femeile gravide sunt limitate. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Bosutinib nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă bosutinib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul administrării bosutinib, ea trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă bosutinib şi metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Un studiu efectuat cu bosutinib marcat radioactiv [14 C] la şobolani a demonstrat excreţia radioactivităţii derivate din bosutinib în laptele matern (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc potenţial pentru sugarul alăptat. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu bosutinib. Fertilitatea Pe baza dovezilor non-clinice, bosutinib are potenţial de afectare a funcţiei de reproducere şi a fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). Bărbaţii trataţi cu bosutinib sunt sfătuiţi să ceară consiliere privind conservarea spermei înainte de tratament din cauza posibilității scăderii fertilității în urma tratamentului cu bosutinib.