RCP · BOSENTAN TERAPIA 125 mg

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate pe cale orală dimineața și seara, cu sau fără alimente. Comprimatele filmate trebuie înghițite cu apă.

Doze

Hipertensiune arterială pulmonară

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratamentul HTAP. Un card de alertă pentru pacient care furnizează informații importante despre siguranță, pe care pacientul trebuie să le cunoască înaintea și în timpul tratamentului cu Bosentan Terapia, este inclus în ambalaj.

Adulți

La pacienții adulți, tratamentul cu Bosentan Terapia comprimate filmate trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, iar apoi crescută la doza de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică și în cazul reintroducerii Bosentan Terapia comprimate filmate, după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Datele farmacocinetice provenite de la copii și adolescenți au indicat că valorile concentrațiilor plasmatice de bosentan la copiii cu HTAP cu vârsta cuprinsă între 1 și 15 ani au fost în medie mai mici decât valorile la pacienții adulți și nu au crescut prin mărirea dozei de bosentan peste 2 mg/kg greutate corporală sau prin mărirea frecvenței de administrare de la de două ori pe zi la de trei ori pe zi (vezi pct. 5.2). Creșterea dozei sau a frecvenței de administrare nu va avea, cel mai probabil, ca rezultat un beneficiu clinic suplimentar.

Pe baza rezultatelor farmacocinetice, atunci când se utilizează la copiii cu HTAP în vârsta de 1 an și peste, doza recomandată de inițiere și întreținere este de 2 mg/kg, administrată dimineața și seara.

Dozele de bosentan 2 mg/kg nu sunt posibile pentru acest medicament la copiii cu greutate corporală mai mică de 31 kg. Pentru acești pacienți, este necesar un comprimat de bosentan cu concentrație mai mică.

La nou-născuții cu hipertensiune pulmonară persistentă a noului născut (HTAPN), beneficiul bosentanului nu a fost demonstrat în tratamentul standard de îngrijire. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Abordare terapeutică în eventualitatea deteriorării clinice a HTAP

În eventualitatea unei deteriorări clinice (de exemplu, scăderea distanței la testul de mers în 6 minute cu cel puțin 10%, comparativ cu măsurătoarea efectuată înaintea tratamentului), în ciuda tratamentului cu Bosentan Terapia comprimate filmate timp de 8 săptămâni (doză țintă timp de cel puțin 4 săptămâni), trebuie avute în vedere terapiile alternative. Cu toate acestea, pacienții care nu prezintă niciun răspuns după 8 săptămâni de tratament cu Bosentan Terapia comprimate filmate pot răspunde favorabil după încă 4 până la 8 săptămâni de tratament.

În cazul unei deteriorări clinice, în ciuda tratamentului cu Bosentan Terapia comprimate filmate (adică, după mai multe luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienți care nu răspund bine la doza de Bosentan Terapia comprimate filmate de 125 mg de două ori pe zi pot prezenta o îmbunătățire ușoară a capacității de exerciții fizice atunci când doza este crescută la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, având în vedere faptul că toxicitatea hepatică este dependentă de doză (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Oprirea tratamentului

Există experiență limitată privind oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentan Terapia comprimate filmate la pacienții cuHTAP. Nu au fost observate dovezi de efect de rebound acut. Cu toate acestea, pentru a evita apariția deteriorării clinice dăunătoare din cauza posibilului efect de rebound, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătățirea dozei, timp de 3 până la 7 zile). Se recomandă monitorizarea intensă în timpul perioadei de oprire a tratamentului.

Dacă se ia decizia de oprire a tratamentului cu Bosentan Terapia comprimate filmate, aceasta trebuie efectuată treptat, în timp ce este introdusă o terapie alternativă.

Scleroză sistemică cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratamentul sclerozei sistemice.

Ambalajul include un Card de alertare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienţii trebuie să le cunoască înaintea de și pe durata tratamentului cu bosentan.

Adulți

Tratamentul cu Bosentan Terapia comprimate filmate trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, iar apoi doza va fi crescută la doza de întreținere de 125 mg, de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică și în cazul reintroducerii Bosentan Terapia comprimate filmate, după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Experiența din studii clinice controlate pentru această indicație este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1).

Răspunsul pacientului la tratament și necesitatea de a continua terapia trebuie reevaluate în mod regulat. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, având în vedere toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Copii și adolescenți

Nu există date privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta mai mică de 18 ani. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru Bosentan Terapia comprimate filmate la copiii mici diagnosticați cu această boală.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Tratamentul cu Bosentan Terapia comprimate filmate este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții care efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani.

Bosentanul este un inductor al citocromului P450 (CYP), izoenzimele CYP2C9 și CYP3A4. Datele in vitro sugerează, de asemenea, o inducere a CYP2C19. În consecință, concentrațiile plasmatice ale substanțelor metabolizate de aceste izoenzime vor fi scăzute atunci când bosentanul este administrat concomitent. Posibilitatea de modificare a eficacității medicamentelor metabolizate de aceste izoenzime trebuie avută în vedere. Dozele acestor medicamente pot necesita ajustare după inițiere, modificarea dozelor sau oprirea tratamentului concomitent cu Bosentan Terapia comprimate filmate. Bosentanul este metabolizat prin intermediul CYP2C9 și CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate crește concentrațiile plasmatice ale bosentanului (vezi ketoconazol). Influența inhibitorilor CYP2C9 asupra concentrațiilor bosentanului nu a fost studiată. Administrarea concomitentă trebuie efectuată cu precauție. Fluconazolul și alți inhibitori ai CYP2C9 și CYP3A4: administrarea concomitentă cu fluconazol, care inhibă în principal CYP2C9, însă într-o măsură inhibă și CYP3A4, poate duce la creșteri masive ale concentrațiilor plasmatice de bosentan. Administrarea concomitentă nu este recomandată. Din același motiv, nu este recomandată administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) și a unui inhibitor al CYP2C9 (cum este voriconazolul), împreună cu Bosentan Terapia comprimate filmate. Ciclosporina A: administrarea concomitentă a Bosentan Terapia comprimate filmate și ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). În cazul administrării concomitente, concentrațiile minime inițiale ale bosentanului au fost de aproximativ 30 de ori mai mari decât cele măsurate în cazul administrării bosentanului în monoterapie. La starea de echilibru, concentrațiile plasmatice ale bosentanului au fost de 3 până la 4 ori mai mari decât în cazul bosentanului administrat în monoterapie Mecanismul acestei interacțiuni este cel mai probabil reprezentat de inhibarea transportului captării bosentanului mediat de proteine în hepatocite, de către ciclosporină. Concentrațiile sanguine ale ciclosporinei A (un substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru este cel mai probabil atribuit unei induceri a CYP3A4 de către bosentan. Tacrolimus, sirolimus: administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus și Bosentan Terapia comprimate filmate nu a fost studiată la bărbați, însă administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus și Bosentan Terapia comprimate filmate poate avea ca rezultat creșterea concentrațiilor plasmatice ale bosentanului, în analogie cu administrarea concomitentă cu ciclosporină A. Administrarea concomitentă a Bosentan Terapia comprimate filmate poate reduce concentrațiile plasmatice de tacrolimus și sirolimus. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de bosentan și tacrolimus sau sirolimus. Pacienții la care este necesară administrarea concomitentă trebuie monitorizați cu atenție pentru evenimente adverse asociate cu Bosentan Terapia comprimate filmate și în ceea ce privește concentrațiile sanguine ale tacrolimusului și sirolimusului. Glibenclamidă: administrarea concomitentă de bosentan 125 mg de două ori pe zi timp de 5 zile a scăzut concentrațiile plasmatice ale glibenclamidei (un substrat al CYP3A4) cu 40%, cu o scădere posibil semnificativă a efectului hipoglicemiant. Concentrațiile plasmatice ale bosentanului au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, a fost observată o incidență mare a creșterii valorilor serice ale aminotransferazelor la pacienții la care s-a administrat terapie concomitentă. Atât glibenclamida, cât și bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce ar putea explica creșterea valorilor aminotransferazelor. Această administrarea concomitentă nu trebuie efectuată. Nu sunt disponibile date privind interacțiunile medicament-medicament în cazul utilizării altor sulfoniluree. Rifampicină: administrarea concomitentă la 9 subiecți sănătoși timp de 7 zile de bosentan 125 mg de două ori pe zi și rifampicină, un inductor puternic al CYP2C9 și CYP3A4, a scăzut concentrațiile plasmatice ale bosentanului cu 58%, iar această scădere ar fi putut atinge aproape 90% într-un caz individual. Ca rezultat, se așteaptă un efect semnificativ redus al bosentanului atunci când este administrat concomitent cu rifampicina. Utilizarea concomitentă a rifampicinei și a bosentanului comprimate filmate nu este recomandată. Datele privind alți inductori ai CYP3A4, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină și sunătoare lipsesc, însă administrarea concomitentă a acestora se așteaptă să ducă la o expunere sistemică redusă la bosentan. O reducere semnificativă clinic a eficacității nu poate fi exclusă. Lopinavir+ritonavir (și alți inhibitori de protează suplimentați de ritonavir): administrarea concomitentă de bosentan 125 mg de două ori pe zi și a lopinavir+ritonavir 400+100 mg de două ori pe zi timp de 9,5 zile la voluntarii sănătoși a avut ca rezultat o concentrație plasmatică minimă inițială a bosentanului care a fost de aproximativ 48 de ori mai mare decât cea măsurată după bosentan administrat în monoterapie. În ziua 9, concentrațiile plasmatice ale bosentanului au fost de aproximativ 5 ori mai mari decât în cazul bosentanului administrat în monoterapie. Inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de proteina de transport și CYP3A4, reducând prin urmare eliminarea bosentanului, cauzează cel mai probabil această interacțiune. Atunci când este administrat concomitent cu lopinavir+ritonavir sau cu alți inhibitori de protează potențați cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la Bosentan Terapia comprimate filmate trebuie monitorizată. După administrarea concomitentă a bosentanului timp de 9,5 zile, expunerile plasmatice la lopinavir și ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă clinic (cu aproximativ 14% și respectiv 17%). Cu toate acestea, este posibil ca inducerea completă a bosentanului să nu fi fost atinsă și o scădere suplimentară a expunerii la inhibitorii de protează nu poate fi exclusă. Se recomandă monitorizarea adecvată a terapiei pentru HIV. Se așteaptă efecte similare în cazul altor inhibitori de protează potențați cu ritonavir (vezi pct. 4.4). Alte medicamente antiretrovirale: Nu se pot face recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale disponibile, din cauza lipsei datelor. Din cauza hepatotoxicității marcate a nevirapinei, care s-ar putea adăuga la toxicitatea hepatică a bosentanului, această administrarea concomitentă nu este recomandată. Contraceptive hormonale: administrarea concomitentă de bosentan 125 mg de două ori pe zi timp de

7 zile, cu o doză unică de contraceptive orale care conțin noretisteronă 1 mg + etinilestradiol 35 mcg, a

scăzut ASC a noretisteronei și a etinilestradiolului cu 14% și, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost de cel mult 56% și, respectiv, 66% la subiecții individuali. Prin urmare, contraceptivele pe bază de hormoni utilizate în monoterapie, indiferent de calea de administrare (adică formă farmaceutică cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau implantabilă), nu se consideră ca fiind metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.4 și 4.6). Warfarină: administrarea concomitentă de bosentan 500 mg de două ori pe zi timp de 6 zile a scăzut concentrațiile plasmatice ale S-warfarinei (un substrat al CYP2C9) și a R-warfarinei (un substrat al CYP3A4) cu 29% și, respectiv, 38%. Dovezile clinice privind administrarea concomitentă a bosentanului împreună cu warfarină la pacienții cu HTAP nu a avut ca rezultat modificări semnificative clinice ale raportului internațional normalizat (INR) sau a dozei de warfarină (moment inițial față de finalul studiilor clinice). În plus, frecvența modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor, ca urmare a modificărilor INR sau ca urmare a evenimentelor adverse, a fost similară în rândul pacienților tratați cu bosentan și al celor la care s-a administrat placebo. Nu este necesară nicio ajustare a dozei pentru warfarină și medicamentele anticoagulante orale similare atunci când se inițiază tratamentul cu bosentan, însă se recomandă monitorizarea intensă a INR, în special în timpul inițierii bosentanului și în perioada de creștere treptată a dozei. Simvastatină: administrarea concomitentă de bosentan 125 mg de două ori pe zi timp de 5 zile a scăzut concentrațiile plasmatice ale simvastatinei (un substrat al CYP3A4) și a metabolitului său activ, acid β- hidroxi, cu 34% și, respectiv, 46%. Concentrațiile plasmatice ale bosentanului nu au fost afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor colesterolului și ajustarea ulterioară a dozei. Ketoconazol: administrarea concomitentă timp de 6 zile de bosentan 62,5 mg de două ori pe zi, împreună cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a crescut concentrația plasmatică a bosentanului de aproximativ 2 ori. Nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei de bosentan comprimate filmate. Deși nu au fost demonstrate prin studii in vivo se așteaptă creșteri similare ale concentrațiilor plasmatice ale bosentanului la utilizarea împreună cu alți inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol sau ritonavir). Cu toate acestea, atunci când se administrează concomitent cu un inhibitor al CYP3A4, pacienții metabolizatori lenți prin intermediul CYP2C9, se află la risc pentru creșteri ale concentrației plasmatice a bosentanului, care ar putea fi de mai mare amploare, ducând, prin urmare, la evenimente adverse posibil dăunătoare. Epoprostenol: datele limitate obținute dintr-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care combinația de bosentan și epoprostenol a fost administrată la 10 pacienți copii și adolescenți, indică faptul că după administrarea dozelor unice și repetate, valorile Cmax și ASC ale bosentanului au fost similare la pacienții cu sau fără perfuzie continuă de epoprostenol (vezi pct. 5.1). Sildenafil: administrarea concomitentă de bosentan 125 mg de două ori pe zi (stare de echilibru) și a sildenafilului 80 mg de trei ori pe zi (stare de echilibru), administrate concomitent de-a lungul a 6 zile la voluntarii sănătoși, a avut ca rezultat o scădere cu 63% a ASC a sildenafilului și o creștere cu 50% a ASC a bosentanului. Se recomandă precauție în cazul administrării concomitente. Tadalafil: administrarea de bosentan (125 mg de două ori pe zi) a redus expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% și Cmax cu 27%, după administrarea concomitentă a mai multor doze. Tadalafilul nu a afectat expunerea (ASC și Cmax) la bosentan sau la metaboliții acestuia. Digoxină: administrarea timp de 7 zile de bosentan 500 mg de două ori pe zi, concomitent cu digoxină, a scăzut ASC, Cmax și Cmin ale digoxinei cu 12%, 9% și, respectiv, 23%. Mecanismul responsabil pentru această interacțiune ar putea fi inducerea glicoproteinei P. Este puțin probabil ca această interacțiune să aibă relevanță clinică. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Sarcina Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date de încredere privind utilizarea Bosentan Terapia comprimate filmate la femeile gravide. Riscul potențial pentru om este încă necunoscut. Bosentan Terapia comprimate filmate este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă Înainte de inițierea tratamentului cu Bosentan Terapia comprimate filmate la femei aflate la vârsta fertilă, trebuie verificată absența sarcinii, trebuie oferite recomandări adecvate privind metodele adecvate de contracepție furnizate și trebuie inițiată contracepția sigură. Pacientele și prescriptorii trebuie să cunoască faptul că, din cauza posibilelor interacțiuni farmacocinetice, tratamentul cu Bosentan Terapia comprimate filmate ar putea anula eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (inclusiv forme farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau implantabileă) ca singura metodă contraceptivă, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă sigură suplimentară sau alternativă. Dacă există dubii cu privire la ce recomandări privind contracepția trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultarea cu un medic ginecolog. Din cauza posibilului eșec al contracepției hormonale în timpul tratamentului cu Bosentan Terapia comprimate filmate și având în vedere, de asemenea, faptul că riscul de deteriorare severă a hipertensiunii pulmonare crește odată cu sarcina, se recomandă teste de sarcină lunare în timpul tratamentului cu Bosentan Terapia comprimate filmate, astfel încât să permită detectarea precoce a sarcinii. Alăptarea Datele dintr-un raport de caz descriu prezența bosentanului în laptele matern uman într-o concentrație scăzută. Există informații insuficiente despre efectele bosentanului asupra sugarului alăptat. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului cu Bosentan Terapia comprimate filmate. Fertilitatea Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte testiculare (vezi pct. 5.3). Într-un studiu clinic care a investigat efectele bosentanului asupra funcției testiculare la pacienții bărbați cu HTAP, 6 din cei 24 de subiecți (25%) au prezentat o scădere a concentrației spermei cu cel puțin 50% față de momentul inițial la 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza descoperirilor și datelor preclinice, nu se poate exclude că bosentanul ar putea avea un efect nociv asupra spermatogenezei la bărbați. La copiii de sex masculin, nu se poate exclude un impact pe termen lung asupra fertilității după tratamentul cu bosentan.