RCP · BOSENTAN ACCORD 125 mg

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate pe cale orală, dimineața și seara, cu sau fără alimente.

Comprimatele filmate se înghit cu apă.

Doze

Hipertensiunea arterială pulmonară

Tratamentul trebuie început și monitorizat doar de către un medic cu experiență în tratamentul HAP. Ambalajul include un Card de alertare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Bosentan Accord.

Adulți

La pacienții adulți, tratamentul cu bosentan trebuie inițiat cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, care este crescută apoi la doza de întreținere de 125 mg, de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu bosentan după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Datele farmacocinetice la copii și adolescenți cu HAP cu vârste cuprinse între 1 și 15 ani indică concentrații plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele de la pacienții adulți, și care nu au crescut odată cu creșterea dozei de bosentan comprimate peste 2 mg/kg de greutate corporală sau odată cu creșterea frecvenței de administrare de la de două ori pe zi la de trei ori pe zi (vezi pct. 5.2). Este probabil ca, creșterea dozei sau a frecvenței de administrare să nu determine un beneficiu clinic suplimentar.

Conform acestor date farmacocinetice, când se administrează la copii cu HAP cu vârsta de 1 an sau peste, doza inițială și de întreținere recomandată este de 2 mg/kg dimineața și seara.

La nou-născuții cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN), beneficiile bosentanului nu au fost evidențiate în cadrul tratamentului standard. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Abodarea terapeutică în eventualitatea deteriorării clinice a HAP

În eventualitatea deteriorării clinice (de exemplu scăderea cu cel puțin 10% a distanței parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu bosentan timp de cel puțin 8 săptămâni (din care cel puțin 4 săptămâni cu doza țintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienți care nu prezintă niciun răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu bosentan pot să răspundă favorabil după încă 4 până la 8 săptămâni de tratament.

În eventualitatea deteriorării clinice tardive în ciuda tratamentului cu bosentan (adică după mai multe luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienți care nu răspund bine la administrarea bosentan în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o ușoară ameliorare a capacității de efort după creșterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Întreruperea tratamentului

Experiența referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu bosentan la pacienții cu HAP este limitată. Nu s-au observat dovezi ale reacutizării. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariție a deteriorării clinice datorită efectului potențial de reacutizare, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătățirea acesteia la intervale de 3-7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării.

Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu bosentan, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratarea sclerozei sistemice.

Ambalajul include un Card de alertare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu bosentan comprimate.

Adulți

Tratamentul cu bosentan comprimate trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu bosentan după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Experiența provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicație este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1).

Răspunsul pacientului la tratament și necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Copii și adolescenți

Nu există date referitoare la siguranță și eficacitate pentru pacienții cu vârsta sub 18 ani. Nu există date privind farmacocinetica bosentan comprimate la copiii mici, în cazul acestei boli.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (adică, clasa A clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Administrarea bosentan este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani.

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 și CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obținute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. De aceea, concentrațiile plasmatice ale substanțelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă bosentan se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacității medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului concomitent cu bosentan. Bosentanul este metabolizat de către CYP2C9 și CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina creșterea concentrației plasmatice a bosentanului (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influența inhibitorilor CYP2C9 asupra concentrației bosentanului. Administrarea concomitentă necesită precauție. Fluconazolul și alți inhibitori ai CYP2C9 și CYP3A4: Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într-o oarecare măsură, și CYP3A4, poate determina creșteri importante ale concentrației plasmatice a bosentanului. Asocierea nu este recomandată. Din aceeași cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) și a unui inhibitor al CYP2C9 (cum ar fi voriconazolul) cu bosentan nu este recomandată. Ciclosporina A: Administrarea concomitentă a bosentanului și a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Într-adevăr, tunci când acestea sunt administrate concomitent, concentrațiile plasmatice minime inițiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele obținute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentrațiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele în cazul administrării bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacțiuni este, cel mai probabil, inhibarea de către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare. Concentrațiile sanguine de ciclosporină A (substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru se datorează, cel mai probabil, efectului inductor al bosentanului asupra CYP3A4. Tacrolimus, sirolimus: Nu s-a studiat la om administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan, dar aceasta poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă de bosentan poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și sirolimus. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bosentanului și tacrolimus sau sirolimus. Pacienții care necesită administrarea acestei asocieri terapeutice trebuie monitorizați cu atenție pentru observarea evenimentelor adverse determinate de bosentan și pentru determinarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și sirolimus. Glibenclamidă: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de

5 zile, a determinat scăderea concentrației plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea

ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului normoglicemiant. Concentrațiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidență crescută a valorilor mari ale transaminazelor la pacienții care efectuau tratament concomitent. Atât glibenclamida cât și bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile crescute ale concentrațiilor de aminotransferaze. Nu trebuie utilizată această asociere terapeutică. Nu sunt disponibile date referitoare la interacțiunile medicamentoase cu alți derivați de sulfoniluree. Rifampicină: Administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoși, timp de 7 zile, de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al CYP2C9 și CYP3A4 a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie și de aproximativ 90%, așa cum a fost observat într-un singur caz. Prin urmare, este de așteptat apariția unui efect semnificativ scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia concomitent cu rifampicina. Nu se recomandă administrarea rifampicinei concomitent cu bosentan comprimate. Nu sunt disponibile date referitoare la interacțiunile cu alți inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină și sunătoare, dar este de așteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate exclude o scădere semnificativă clinic a eficacității. Lopinavir+ritonavir (și alți inhibitori de protează cu acțiune amplificată de ritonavir): Administrarea concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi și lopinavir+ritonavir 400 +100 mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sănătoși a condus la obținerea unor concentrații plasmatice minime inițiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate după administrarea numai a bosentanului. În ziua a 9-a, concentrațiile plasmatice de bosentan au fost aproximativ de 5 ori mai mari decât în cazul administrării numai a bosentanului. Această interacțiune este, cel mai probabil determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de proteinele transportoare, și a CYP3A4, scăzând astfel clearance-ul bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alți inhibitori de protează cu acțiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea la bosentan a pacientului trebuie monitorizată. După administrarea concomitentă de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la lopinavir și ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu aproximativ 14% și respectiv 17%). Totuși, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducție de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentrațiilor inhibitorilor de protează nu poate fi exclusă.Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de așteptat efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acțiune amplificată de ritonavir (vezi pct. 4.4). Alte medicamente antiretrovirale: Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorită lipsei de date. Datorită hepatotoxicității marcate a nevirapinei, care se poate acumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului, această asociere nu este recomandată. Contraceptive hormonale: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr-un contraceptiv oral care conține 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol, a determinat scăderea ASC a noretisteronului și a etinilestradiolului cu 14% și, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecți, chiar de 56% și, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (adică formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6). Warfarină: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de S-warfarină (substrat CYP2C9) cât și de R-warfarină (substrat CYP3A4) cu 29% și, respectiv, 38%. Experiența clinică referitoare laadministrarea concomitentă a bosentanului și warfarinei la pacienții cu HAP nu a evidențiat modificări semnificative clinic ale Raportului internațional normalizat (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare inițială comparativ cu valoarea de la sfârșitul studiilor clinice). În plus, frecvența modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor datorită modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienți cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină și a medicamentelor anticoagulante orale similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului și în perioada de creștere a dozei acestuia. Simvastatină: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentrației plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) și a metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% și, respectiv, 46%. Concentrațiile plasmatice de bosentan nu au fost afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor concentrației colesterolului seric și efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor. Ketoconazol: Administrarea concomitentă, timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de bosentan. Deși nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creșteri similare ale concentrațiilor plasmatice de bosentan, sunt de așteptat să apară în cazul administrării asociate și a altor inhibitori potenți ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării asociate cu un inhibitor al CYP3A4, pacienții care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale CYP2C9 prezintă risc de creștere mai importantă a concentrațiilor plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potențial nociv. Epoprostenol: Datele restrânse obținute într-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care s-a administrat la 10 pacienți copii asocierea dintre bosentan și epoprostenol evidențiază că, atât după administrarea unei doze unice cât și a dozelor multiple, valorile Cmax și ale ASC de bosentan au fost similare la pacienții cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1). Sildenafil: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoși a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil și o creștere cu 50% a ASC de bosentan. Se recomandă administrarea cu precauție a acestei asocieri terapeutice. Digoxin: Administrarea concomitentă, timp de 7 zile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi cu digoxin a determinat scăderea ASC, Cmax și Cmin de digoxin cu 12%, 9% și, respectiv, 23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacțiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puțin probabil ca această interacțiune să prezinte relevanță clinică. Tadalafil: Bosentanul (125 mg de două ori pe zi) a scăzut expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% și Cmax cu 27%, în urma administrării concomitente a mai multor doze. Tadalafilul nu a afectat expunerea (ASC și Cmax) la bosentan sau la metaboliții acestuia. Copii și adolescenți: Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Sarcina Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate; vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea bosentan la femeile gravide. Riscul potențial pentru om este încă necunoscut. Bosentanul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femei aflate la vârsta fertilă Înainte de începerea tratamentului cu bosentan la femeile cu potențial fertil, trebuie confirmată absența sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace și trebuie inițiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienții și medicii care prescriu medicamentul trebuie să știe că, datorită posibilelor interacțiuni farmacocinetice, bosentanul poate determina scăderea eficacității contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile cu potențial fertil nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau implanturile) ca singură metodă de contracepție, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarități cu privire la îndrumările referitoare la contracepție care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog. Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu bosentan, contracepția hormonală poate să nu fie eficace și de asemenea ținând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanțial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu bosentan, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă bosentanul este excretat în laptele matern uman. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu bosentan. Fertilitatea Studiile efectuate la animale au indicat efecte la nivelul testiculului (vezi pct. 5.3). În cadrul unui studiu clinic care a investigat efectele bosentanului asupra funcției testiculare la pacienți cu HAP de sex masculin, șase din cei 24 de subiecți (25%) au prezentat o reducere a concentrației spermatice față de momentul inițial cu cel puțin 50% după 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor constatări și a datelor preclinice, nu se poate exclude posibilitatea unui efect negativ al bosentanului asupra spermatogenezei la bărbați. La copiii de sex masculin, nu se poate exclude posibilitatea impactului pe termen lung al tratamentului cu bosentan asupra fertilității.