RCP · BORTEZOMIB ROMPHARM 3,5 mg

oze și mod de administrare

Tratamentul cu Bortezomib Rompharm trebuie inițiat sub supravegherea unui medic specialist cu experiență în tratamentul pacienților cu neoplazii, cu toate acestea, Bortezomib Rompharm poate fi administrat de un profesionist în domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Rompharm trebuie reconstituit de către un profesionist în domeniul sănătății (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară) Monoterapie Bortezomib Rompharm se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte clar riscul.

Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib Severitatea neuropatiei Modificarea dozei Gradul 1 (asimptomatic; pierdere a Niciuna reflexelor tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau pierderea funcţiei Gradul 1 cu dureri sau Gradul 2 Scăderea dozei de Bortezomib Rompharm la 1,0 mg/m2 [simptome moderate; limitarea sau activităţilor cotidiene (AC) Schimbarea ritmului de administrare a Bortezomib instrumentale**)] Rompharm la 1,3 mg/m2 o dată pe săptămână Gradul 2 cu dureri sau Gradul 3 Întreruperea tratamentului cu Bortezomib Rompharm (simptome severe; limitarea AC de până la remiterea simptomelor de toxicitate. Când efectele autoîngrijire***) toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu Bortezomib Rompharm, se scade doza la 0,7 mg/m2 o dată pe săptămână. Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se Se întrerupe tratamentul cu Bortezomib Rompharm recomandă intervenţie imediată) şi/sau neuropatie vegetativă severă * Pe baza modificărilor dozelor în studiile de Fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.

2 ** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc.; *** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegilată Bortezomib Rompharm se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minimum 72 de ore. Doxorubicina lipozomală pegilată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu Bortezomib Rompharm prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea Bortezomib Rompharm. Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegilată, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib Rompharm se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib Rompharm trebuie să fie de minim 72 de ore. Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu bortezomib. La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maximum 4 cicluri suplimentare. Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de Bortezomib Rompharm în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţi cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison Bortezomib Rompharm se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul ciclurilor 1 - 4, Bortezomib Rompharm este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul ciclurilor 5 - 9, Bortezomib Rompharm este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib Rompharm trebuie să fie de minimum 72 de ore. Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri de tratament asociate.

3 Tabelul 2: Doze recomandate pentru Bortezomib Rompharm, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison Bortezomib Rompharm de două ori pe săptămână (ciclurile 1 - 4) Săptămâna 1 2 3 4 5 6 Ziua Ziua perioadă Ziua Ziua Ziua Ziua perioadă B Ziua Ziua -- -- 8 11 de 22 25 29 32 de (1.3 mg/m2) 1 4 pauză pauză -- -- perioadă -- -- -- -- perioadă M (9 mg/m2) Ziua Ziua Ziua Ziua de de P (60 mg/m2) 1 2 3 4 pauză pauză Bortezomib Rompharm o dată pe săptămână (ciclurile 5 - 9) Săptămâna 1 2 3 4 5 6 Ziua 8 perioadă Ziua 22 Ziua 29 perioadă B Ziua -- -- -- de de (1.3 mg/m2) 1 pauză pauză Ziua Ziua Ziua Ziua perioadă -- -- perioadă M (9 mg/m2) 1 2 3 4 -- de de P (60 mg/m2) pauză pauză B=bortezomib; M=melfalan,; P=prednison

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament: • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1,0 x 109/l • Toxicităţile non-hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea iniţială

Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere cu melfalan şi prednison Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu • Dacă în ciclul anterior se observă neutropenie În următorul ciclu trebuie avută în vedere sau trombocitopenie prelungită de Grad 4 sau scăderea dozei de melfalan cu 25%. trombocitopenie cu hemoragie • Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x 109/l sau Terapia cu Bortezomib Rompharm trebuie NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se întreruptă. administrează Bortezomib Rompharm (alta decât ziua 1) • Dacă nu sunt administrate mai multe doze de Doza de Bortezomib Rompharm trebuie Bortezomib Rompharm dintr-un ciclu (≥ 3 scăzută cu un nivel (de la 1,3 mg/m2 la doze în timpul administrării de două ori pe 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2) săptămână sau ≥ 2 doze în timpul administrării o dată pe săptămână) Toxicitate non-hematologică de Grad ≥ 3 Tratamentul cu Bortezomib Rompharm trebuie întrerupt până când simptomele toxicităţii s-au remis la Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, Bortezomib Rompharm poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel al dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică asociate cu Bortezomib Rompharm, se menţine şi/sau se modifică Bortezomib

4 Rompharm după cum este prezentat în Tabelul 1. Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie) Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib Rompharm se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib Rompharm trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu Bortezomib Rompharm. Se administrează patru cicluri din acest tratament asociat.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă Bortezomib Rompharm se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib Rompharm trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore. Dexametazona se administrează pe cale orală în doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu Bortezomib Rompharm. Talidomida se administrează pe cale orală în doza de 50 mg zilnic în zilele 1 - 14 şi, dacă este tolerată, doza este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15 - 28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4). Se administrează patru cicluri din acest tratament asociat. Se recomandă ca pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial să primească 2 cicluri suplimentare de tratament.

Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu Bortezomib Rompharm la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice B + Dx Ciclurile 1 până la 4 Săptămâna 1 2 3 B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de pauză Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - B+Dx+T Ciclul 1 Săptămâna 1 2 3 4 2 B (1,3 mg/m ) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de Perioadă de pauză pauză T 50 mg Zilnic Zilnic - - a T 100 mg - - Zilnic Zilnic Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - - Ciclurile 2 până la 4b B (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de Perioadă de pauză pauză T 200 mga Zilnic Zilnic Zilnic Zilnic Dx 40 mg Ziua 1, 2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - - B=bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna-3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.

5 b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri.

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant Pentru ajustările dozei de Bortezomib Rompharm trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei descrise pentru monoterapie. În plus, când Bortezomib Rompharm se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de manta (LCM) netrataţi anterior Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP) Bortezomib Rompharm se administrează prin injecţie intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12 - 21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de bortezomib.

Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă în doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină în doza de 50 mg/m2. Prednison se administrează oral în doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 ale fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de manta netrataţi anterior Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament: • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică • Hemoglobina ≥ 8 g/dl • Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ Grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ Grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de manta netratat anterior Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei Toxicitate hematologică • Neutropenie ≥ Grad 3 însoţită de febră, Terapia cu Bortezomib Rompharm trebuie neutropenie de Grad 4 ce durează peste amânată timp de până la 2 săptămâni până când 7 zile, număr de trombocite pacientul are NAN ≥ 750 celule/μl şi un număr < 10000 celule/μl de trombocite ≥ 25000 celule/μl. • Dacă, după amânarea tratamentului cu Bortezomib Rompharm toxicitatea nu se remite, aşa cum este definit mai sus,

6 atunci tratamentul cu Bortezomib Rompharm trebuie întrerupt. • Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite ≥ 25000 celule/μl, tratamentul cu Bortezomib Rompharm se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). • Dacă numărul de trombocite Terapia cu Bortezomib Rompharm trebuie < 25000 celule/μl sau NAN amânată < 750 celule/μl în ziua de administrare a bortezomib (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu) Toxicităţi non-hematologice de Grad ≥ 3 Terapia cu Bortezomib Rompharm trebuie considerate ca fiind asociate bortezomib amânată până la remisiunea simptomelor de toxicitate la Gradul 2 sau mai bine. Apoi, tratamentul cu Bortezomib Rompharm se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau neuropatiei periferice asociate terapiei cu Bortezomib Rompharm, aceasta trebuie amânată şi/sau modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.

În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienți vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de manta. Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza. Într-un studiu, la pacienţii netratați anterior pentru limfom cu celule de manta, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, BR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin bine tolerate (vezi pct 4.8).

Insuficiență hepatică Pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu Bortezomib Rompharm cu o doză scăzută de 0,7 mg/m2per administrare în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi Tabelul 6 şi pct.

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze distribuţia generală a bortezomibului.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ 90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ritonavir).

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi.

Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o scădere medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută.

În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7 pacienţi.

Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului melfalan-prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă clinic.

În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de antidiabetice orale.

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Contracepţia la bărbaţi şi femei Din cauza potențialului genotoxic al bortezomib (vezi pct. 5.3), femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente și să evite să rămână însărcinate în timpul tratamentului cu bortezomib și timp de 8 luni după terminarea tratamentului. Pacienții bărbați trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente și trebuie sfătuiți să nu conceapă copii în timpul tratamentului cu bortezomib și timp de 5 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 5.3).

Sarcina Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat.

În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului/fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a se determina efectele bortezomib asupra naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

13 Bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu bortezomib. Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt.

Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomidă trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă.

Alăptarea La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib.

Fertilitatea Nu a fost efectuate studii de fertilitatea cu bortezomib (vezi pct. 5.3). Din cauza potențialului genotoxic al bortezomibului (vezi pct. 5.3), pacienții bărbați trebuie să solicite consiliere privind conservarea materialului seminal (spermei), iar femeile cu potențial fertil trebuie să solicite consiliere pentru crioconservarea ovulelor (ovocitelor) înainte de inițierea tratamentului.