RCP · BORTEZOMIB EVER PHARMA 2,5 mg/ml

Tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Monoterapie Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă se administrează prin injectare subcutanată sau - după diluare – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă poate fi reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte clar riscul.

Durerea neuropată şi/sau neuropatia periferică Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib Severitatea neuropatiei Modificări ale dozei Grad 1 (asimptomatică; pierdere a reflexelor Nu se aplică tendionoase profunde sau parestezie), fără dureri sau disfuncții

Grad 1 sau Grad 2 (simptome moderate; limitare Reducere a dozei de Bortezomib EVER Pharma 2,5 a Activităților Cotidiene instrumentale (AC)) mg/ml soluție injectabilă până la 1 mg/m2 sau Schimbarea ritmului de administrare a Bortezomib EVER Pharma la 1,3 mg/m2 o dată pe săptămână Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 Întreruperea tratamentului cu Bortezomib EVER (simptome severe; limitarea AC de Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă până la remiterea autoîngrijire***) simptomelor de toxicitate. Când efectele toxice s-au remis, se reiniţiază tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma, se scade doza la 0,7 mg/m2 o dată pe Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se Se întrerupe tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma săptămână recomandă intervenţie imediată) şi/sau 2,5 mg/ml soluție injectabilă neuropatie vegetativă severă

* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0. ** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc; *** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegilată Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injectare subcutanată sau - după diluare – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă trebuie să fie de minim 72 de ore.

Doxorubicina lipozomală pegilată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă. Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegilată, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injectare subcutanată sau - după diluare – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie să fie de minim 72 de ore.

Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă.

La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asociere pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă în cazul utilizării asocierii terapeutice, urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este administrat prin injecţie subcutanată sau - după diluţie – prin injectare intravenoasă în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul ciclurilor 5-9, Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă.

Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă de două ori pe săptămână (ciclurile 1-4)

Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă o dată pe săptămână(ciclurile 5-9)

B= bortezomib, M= melfanal, P= prednison

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament: - Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥1,0 x 109/l - Efectele toxice altele decît cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea iniţială

Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă în asociere cu melfalan şi prednison Toxicitate Modificare sau amânarea terapiei Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu - Dacă în ciclul anterior se observă În următorul ciclu trebuie avută în vedere neutropenie sau trombocitopenie prelungită scăderea dozei de melfalan cu 25%. de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie - Dacă numărul de trombocite ≤ 30 x109/l Terapia cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml sau NAN ≤ 0,75 x 109/l într-o zi în care se soluţie injectabilă trebuie întreruptă administrează bortezomib (alta decât ziua 1) - Dacă nu sunt administrate mai multe doze Doza de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml de bortezomib dintr-un ciclu (≥ 3 doze în timpul soluţie injectabilă trebuie scăzută cu un nivel administrării de două ori pe săptămână sau ≥ 2 doze (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la în timpul administrării o dată pe săptămână) 0,7 mg/m2)

Toxicitate de Grad ≥ 3, alta decât cea hematologică Tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie întrerupt până când simptomele toxicităţii s-au remis la Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, bortezomib poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică asociate cu bortezomib, se menţine şi/sau se modifică Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă după cum este prezentat în Tabelul 1.

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injecţie subcutanată sau - după diluţie – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă.

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injecţie subcutanată sau - după diluţie – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două

5 ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă.

Talidomida se administrează pe cale orală în doza de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi dacă este tolerată doza este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4).

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.

Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă la pacienţii cu mielom multiplunetrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice B+Dx Ciclurile 1 până la 4

B+Dx+T Ciclul 1 Săptămâna 1 2 3 4 2 Bz (1,3 mg/m ) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioada de Perioada de pauză pauză T 50 mg Zilnic Zilnic - - a

Ciclurile 2 până la 4b Bz (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioada de Perioada de pauză pauză a

B=bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg începând cu săptămâna 3 a ciclului 1 doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg începând cu ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată. b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant Pentru ajustările dozei de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă, trebuie urmate recomandările privind monoterapia.

În plus, când Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozelor acestora în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de manta (LCM) netrataţi anterior Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP) Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injecţie subcutanată sau - după diluare – prin injectare intravenoasă la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile

6 în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă.

Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2.

Prednisonul se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de tratament cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de manta netrataţi anterior Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament: • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μL • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică • Hemoglobina ≥ 8 g/dl • Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi tabelul 5 de mai jos.

În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de manta netratat anterior Toxicitate Modificare sau amânare a dozelor Toxicitate hematologică - Neutropenie ≥ Grad 3 însoţită de febră, Terapia cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml neutropenie de Grad 4 ce durează peste 7 zile, soluţie injectabilă trebuie amânată timp de număr de trombocite < 10000 celule/μl până la 2 săptămâni până când pacientul are NAN ≥ 750 celule/μlL şi un număr de trombocite ≥ 25000 celule/μl. - Dacă, după amânarea tratamentului cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă toxicitatea nu se remite, aşa cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie întrerupt. - Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are NAN ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite ≥ 25000 celule/μlL, administrarea de bortezomib se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). - Dacă numărul de trombocite Terapia cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml < 25000 celule/μl sau NAN < 750 celule/μl soluţie injectabilă trebuie amânată în ziua de administrare a Bortezomib EVER Pharma (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu)

Toxicităţi non-hematologice de Grad ≥ 3 Terapia cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml considerate ca fiind asociate cu Bortezomib EVER soluţie injectabilă trebuie amânată până la Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2 sau mai bine. Apoi, tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la1 mg/m2 sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau neuropatiei periferice asociate terapiei cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă, aceasta trebuie amânată şi/sau modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.

În plus, dacă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienţi Pacienți vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de manta.

Nu există studii privind utilizarea bortezomibului la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.

Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de manta, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, BR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).

Insuficiență hepatică Pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).

Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă la pacienţii cu insuficienţă hepatică Gradul de Bilirubinemie Valorile TGO Modificare a dozei inițiale insuficiență (AST) serice hepatică*

mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se va lua în considerare creşterea dozei la1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2 în următoarele cicluri terapeutice în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Severă > 3 x LSVN Oricare

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale * Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului deinsuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Insuficiență renală La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ]> 20ml/minut şi 1,73 m2] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibului este influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (ClCr<20ml/minut şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile momentan sunt descrise la pct. 5.1, însă nu pot fi făcute recomandări privind dozajul.

Mod de administrare

Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este destinat pentru administrare prin injecţie subcutanată sau - după diluare – prin injectare intravenoasă.

Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă. Administrarea intratecală a dus la deces.

Administrare intravenoasă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este diluat iniţial la 1 mg/ml (vezi pct. 6.6) şi după diluare se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie să fie de minim 72 de ore.

Administrare subcutanată Soluția reconstituită de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei (drepte sau stângi) sau la nivelul abdomenului (în partea dreaptă sau stângă). Soluția trebuie injectată subcutant, sub un unghi de 45-90°. Locul de injectare trebuie schimbat la administrări succesive.

Dacă după administrarea subcutanată a Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă apar reacții adverse locale, poate fi administrată o soluție cu concentrație mai mică (1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml), sau se poate trece la administrarea prin injecție intravenoasă.

Atunci când Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează în asociere cu alte medicamente, se va lua în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze distribuţia generală a bortezomibului. Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir). Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi. Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o scădere medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu : rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută. În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4, asupra farmacocineticii bortezomibului (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7 pacienţi. Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului melfalan-prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la care se administrează Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de antidiabetice orale.

Contracepţia la bărbaţi şi femei În timpul tratamentului şi trei luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei aflaţi la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente. Sarcina Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat. În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu bortezomib. Dacă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt. Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă în asociere cu talidomida trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă. Alăptarea La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă Fertilitatea Nu a fost efectuate studii cu bortezomib privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).