RCP · BORTEZOMIB BIOTECH 3,5 mg

Tratamentul cu Bortezomib BIOTECH trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu neoplazii, cu toate acestea, Bortezomib BIOTECH poate fi administrat de un profesionist în domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib BIOTECH trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătății (vezi pct. 6.6). Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Monoterapie

Bortezomib BIOTECH se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza mg/m2recomandată de 1,3 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reiniţiat cu mg/m2, mg/m2; mg/m2, mg/m2).o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 scăzută la 1,0 de la 1,0 scăzută la 0,7 Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte clar riscul.

Durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică

Pacienţii cu durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib

* Pe baza modificărilor dozelor în studiile de Fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0.

** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc.

*** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicină lipozomală peghilată

Bortezomib BIOTECH se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza mg/m2recomandată de 1,3 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de Bortezomib BIOTECH trebuie să fie de minim 72 de ore.

mg/m2Doxorubicina lipozomală peghilată se administrează în doză de 30 în ziua 4 a ciclului de tratament cu Bortezomib BIOTECH, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea Bortezomib BIOTECH. Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atât timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pacienţii ale căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri pot continua terapia atât timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta.

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Tratamentul în asociere cu dexametazonă

Bortezomib BIOTECH se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza mg/m2recomandată de 1,3 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib BIOTECH trebuie să fie de minim 72 ore.

Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu Bortezomib BIOTECH.

La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de Bortezomib BIOTECH în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţi cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Tratamentul în asociere cu melfalan şi prednison

Bortezomib BIOTECH se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul ciclurilor 1-4, Bortezomib BIOTECH este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul ciclurilor 5-9, Bortezomib BIOTECH este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de Bortezomib BIOTECH trebuie să fie de minim 72 de ore. Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib.

Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru Bortezomib BIOTECH când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison

Bz= Bortezomib BIOTECH; M= melfalan, P= prednison

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison

Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:

109/l• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie 109/l≥ 1,0 x

• Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la gradul 1 sau valoarea iniţială

Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu Bortezomib BIOTECH în asociere cu melfalan şi prednisone

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)

Asocierea terapeutică cu dexametazonă

Bortezomib BIOTECH se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza mg/m2recomandată de 1,3 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib BIOTECH trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu Bortezomib BIOTECH.

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă

Bortezomib BIOTECH se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza mg/m2recomandată de 1,3 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib BIOTECH trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doza de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu Bortezomib BIOTECH.

Talidomida se administrează pe cale orală în doza de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată, doza este crescută ulterior la 100 mg zilnic în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic începând cu ciclul 2 (a se vedea tabelul 4).

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.

Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu Bortezomib BIOTECH la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Bz =Bortezomib BIOTECH; Dx= dexametazonă; T= talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului 1 doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată.

b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra 6 cicluri Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant

Pentru ajustările dozei de Bortezomib BIOTECH trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei prezentate pentru monoterapie.

În plus, când Bortezomib BIOTECH se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acesta în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP) Bortezomib BIOTECH se administrează prin injecţie intravenoasă sau subcutanată la doza mg/m2recomandată de 1,3 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 ore între dozele consecutive de Bortezomib BIOTECH.

Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu mg/m2,durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 ciclofosfamidă la mg/m2 mg/m2.doza de 750 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2Prednison se administrează oral la doza de 100 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior

Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică • Hemoglobina ≥ 8 g/dl • Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi tabelul 5 de mai jos.

În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă netratat anterior

În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienţi

Vȃrstnici

Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.

Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza. Într-un studiu efectuat la pacienţii netratați anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, BzR-CAP precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat mg/m2tratamentul cu Bortezomib BIOTECH cu o doză scăzută de 0,7 per administrare în cursul mg/m2primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 sau mg/m2,scăderea ulterioară a dozei la 0,5 în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).

Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de Bortezomib BIOTECH la pacienţii cu insuficienţă hepatică

mg/m2dozei la 0,5 în următoarele cicluri terapeutice, în funcţie de tolerabilitatea pacientului Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică;

AST= aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale.

* Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl ] > cr 20 ml/min şi 1,73 m²] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibului este influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl < 20 ml/min şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de cr bortezomib, Bortezomib BIOTECH trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare

Bortezomib BIOTECH 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată.

Bortezomib BIOTECH nu trebuie utilizat pe alte căi de administrare. Administrarea intratecală de bortezomib a dus la deces.

Administrare intravenoasă

Soluția reconstituită de Bortezomib BIOTECH se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de Bortezomib BIOTECH trebuie să fie de minim 72 ore.

Administrare subcutanată

Soluția reconstituită de Bortezomib BIOTECH se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapselor (dreaptă sau stângă) sau la nivelul abdomenului (partea stângă sau dreaptă). Soluția trebuie injectată subcutanat, sub un unghi de 45-90°. Locul de injectare trebuie schimbat prin rotație pentru injectările succesive.

Dacă în timpul injectării subcutanate de Bortezomib BIOTECH apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de Bortezomib BIOTECH (Bortezomib BIOTECH 3,5 mg se reconstituie la 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la administrare intravenoasă.

Atunci când Bortezomib BIOTECH se administrează în asociere cu alte medicamente, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7 %) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze distribuţia generală a bortezomibului. Un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ 90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir). Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi. Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o scădere medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută. În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, care a evaluat efectul dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7 pacienţi. Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului asocierii melfalan- prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente antidiabetice orale s-au raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de antidiabetice orale.

Contracepţia la bărbaţi şi femei În timpul tratamentului şi 3 luni după tratament, pacienţii bărbaţi şi femei cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente. Sarcina Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat. În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante, bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu bortezomib.Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt. Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om care produce malformaţii congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacientele la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomidă trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să luați în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă. Alăptarea La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii cu privire la efectul bortezomib asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).