RCP · BORTEZOMIB ACCORD 2,5 mg/ml

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu neoplazii, cu toate acestea, Bortezomib Accord poate fi administrat de un profesionist în domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Accord trebuie reconstituit de către un profesionist din domeniul sănătății (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Monoterapie

Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Ajustări ale dozajului în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru monoterapie Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia, după cum este prezentat mai jos (vezi şi pct. 4.4). Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu bortezomib poate fi reiniţiat cu o doză scăzută cu 25% (de la 1,3 mg/m2, scăzută la 1,0 mg/m2; de la 1,0 mg/m2, scăzută la 0,7 mg/m2). Dacă efectele toxice nu se remit sau dacă reapar la cea mai mică doză, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bortezomib, cu excepţia cazului în care beneficiul tratamentului depăşeşte clar riscul.

Durere neuropată şi/sau neuropatie periferică Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

Tabelul 1: Modificări recomandate* ale dozei la pacienţii cu neuropatie determinată de bortezomib Severitatea neuropatiei Modificarea dozei Gradul 1 (pierderea asimptomatică a Niciuna reflexelor tendinoase profunde sau parestezii) fără dureri sau pierderea funcţiei Gradul 1 cu dureri sau gradul 2 Scăderea dozei de bortezomib la 1,0 mg/m2 (simptome moderate; limitarea sau activităţilor cotidiene (AC) Schimbarea ritmului de administrare a bortezomib la 1,3 instrumentale**)) mg/m2 o dată pe săptămână Gradul 2 cu dureri sau gradul 3 Întreruperea tratamentului cu bortezomib până la remiterea (simptome severe; limitarea AC de simptomelor de toxicitate. Când efectele toxice s-au remis, autoîngrijire***) se reiniţiază tratamentul cu bortezomib, se scade doza la 0,7 mg/m2 o dată pe săptămână Gradul 4 (consecinţe cu risc letal; se Se întrerupe tratamentul cu bortezomib recomandă intervenţie imediată) şi/sau neuropatie vegetativă severă * Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0. ** AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc; *** AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală peghilată Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Doxorubicina lipozomală peghilată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea bortezomib.

Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală peghilată, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu bortezomib. La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare. Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de bortezomib în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru bortezomib, când este utilizat în asociere cu melfalan şi prednison Bortezomib de două ori pe săptămână (Ciclurile 1-4)

P 1 (60 mg/m2) Bortezomib o dată pe săptămână (Ciclurile 5-9)

P 1 (60 mg/m2) BzBz = bortezomib ; M = melfalan, P = prednison

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison. Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament: • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥1,0 x 109/l • Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea iniţială

Tabelul 3: Modificări ale dozei în timpul ciclurilor ulterioare ale terapiei cu bortezomib în asociere cu melfalan şi prednison Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului Toxicitate hematologică în timpul unui ciclu • Dacă în ciclul anterior se observă În următorul ciclu trebuie avută în vedere neutropenie sau trombocitopenie scăderea dozei de melfalan cu 25%. prelungită de Grad 4 sau trombocitopenie cu hemoragie • Dacă numărul de trombocite ≤30 × 109/l Terapia cu bortezomib trebuie întreruptă sau NAN ≤0,75 x 10 /l într-o zi în care se 9

administrează bortezomib (alta decât ziua 1) • Dacă nu sunt administrate mai multe doze Doza de bortezomib trebuie scăzută cu un nivel de bortezomib dintr-un ciclu (≥ 3 doze în (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la timpul administrării de două ori pe 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2) săptămână sau ≥ 2 doze în timpul administrării o dată pe săptămână)

Toxicitate Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt Toxicitate alta decât cea hematologică de până când simptomele toxicităţii s-au remis la Gradul ≥ 3 Gradul 1 sau valoarea iniţială. Apoi, bortezomib poate fi reiniţiat cu o scădere de un nivel a dozei (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). Pentru durere neuropatică şi/sau neuropatie periferică asociate cu bortezomib, se menţine şi/sau se modifică bortezomib după cum este prezentat în Tabelul 1.

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie) Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib. Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă Bortezomib se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.

Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată, doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic, începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4). Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parțial.

Tabelul 4: Doze pentru asocierea terapeutică cu bortezomib la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice BzBz+ Dx Ciclurile 1 până la 4

BzBz+Dx+T Ciclul 1

pauză pauză

Dx 40 mg Ziua 1,2, 3, 4 Ziua 8, 9, 10, 11 - - Ciclurile 2 până la 4b Bz (1,3 mg/m2) Ziua 1, 4 Ziua 8, 11 Perioadă de Perioadă de pauză pauză

BzBz=bortezomib; Dx=dexametazonă; T=talidomidă a Doza de talidomidă este crescută la 100 mg din săptămâna 3 a ciclului doar dacă este tolerată doza de 50 mg şi la 200 mg din ciclul 2 în cazul în care doza de 100 mg este tolerată. b Pacienţilor care obţin cel puţin un răspuns parţial după 4 cicluri li se pot administra până la 6 cicluri

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant Pentru ajustările dozei de bortezomib trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei prezentate pentru monoterapie. În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzBzR-CAP) Bortezomib se administrează prin injecţie intravenoasă la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de bortezomib.

Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2. Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament: • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100.000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (ANC) trebuie să fie ≥ 1.500 celule/μl • Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75.000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau cu sechestrare splenică • Hemoglobina ≥ 8 g/dL • Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

Tabelul 5: Ajustări ale dozei în timpul tratamentului la pacienţi cu limfom cu celule de mantă netratat anterior Toxicitate Modificarea sau amânarea dozei Toxicitate hematologică • Neutropenie ≥ grad 3 însoţită de febră, Terapia cu bortezomib trebuie amânată timp de neutropenie de grad 4 ce durează peste 7 zile, până la 2 săptămâni până când pacientul are număr de trombocite < 10000 celule/μl ANC ≥ 750 celule/μl şi un număr de trombocite ≥ 25000 celule/μl. • Dacă, după amânarea tratamentului cu bortezomib toxicitatea nu se remite, aşa cum este definit mai sus, atunci tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt. • Dacă toxicitatea se remite, adică pacientul are ANC ≥ 750 celule/μl şi număr de trombocite ≥ 25000 celule/μl, bortezomib se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). • Dacă numărul de trombocite Terapia cu bortezomib trebuie amânată < 25000 celule/μl sau ANC < 750 celule/μl în ziua de administrare a bortezomib (în afară de Ziua 1 a fiecărui ciclu) Toxicităţi non-hematologice de grad ≥ 3 Terapia cu bortezomib trebuie amânată până la considerate ca fiind asociate cu bortezomib remisiunea simptomelor de toxicitate la gradul 2 sau mai bine. Apoi, bortezomib se poate reiniţia la o doză scăzută cu o treaptă (de la 1,3 mg/m2 la 1 mg/m2, sau de la 1 mg/m2 la 0,7 mg/m2). În cazul durerii neuropate şi/sau neuropatiei periferice asociate terapiei cu bortezomib, aceasta trebuie amânată şi/sau modificată după cum este prezentat în Tabelul 1.

În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă.

Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza. Într-un studiu, la pacienţii netratați anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65 şi 74 ani și respectiv vârste ≥ 75 de ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, BzBzR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct. 4.8).

Insuficiență hepatică Pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului (vezi tabelul 6 şi pct. 4.4 şi 5.2).

Tabelul 6: Modificarea dozei iniţiale recomandate de bortezomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică

hepatice* ≤ 1,0x LSVN > LSVN Niciuna Uşoară > 1,0x−1,5x Oricare Niciuna LSVN Moderată > 1,5x−3x LSVN Oricare Se reduce doza de bortezomib la 0,7 mg/m2 în primul ciclu de tratament. Se Severă > 3x LSVN Oricare va lua în considerare creşterea dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2 în următoarele cicluri terapeutice, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale * Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Insuficiență renală La pacienţii cu insuficiență renală uşoară până la moderată (Clearance-ul creatininei [Cl Cr ] > 20ml/min şi 1,73 m²) farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la pacienţii cu insuficiență renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl Cr<20ml/min şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, bortezomib trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozajul.

Mod de administrare

Bortezomib Accord 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este destinat pentru administrare subcutanată și, după diluare, este destinat și pentru administrare intravenoasă.

Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru bortezomib. Administrarea intratecală a condus la deces.

Injecţie intravenoasă Bortezomib Accord 2,5 mg/ml soluție injectabilă este diluat mai întâi în 1 mg/ml (vezi pct. 6.6) și, după diluare, se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr- un cateter intravenos plasat periferic sau central, care trebuie urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Injecţie subcutanată Bortezomib Accord 2,5 mg/ml soluție injectabilă se administrează subcutanat în coapse (dreaptă sau stângă) sau în abdomen (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.

Dacă în timpul injectării subcutanate de bortezomib apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concentraţie mai mică de bortezomib (1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la injectare intravenoasă.

Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Studiile in vitro demonstrează că bortezomib este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Având ca argument contribuţia limitată (7%) a CYP2D6 la metabolizarea bortezomibului, nu se aşteaptă ca fenotipul metabolizatorului slab al CYP2D6 să afecteze distribuţia generală a bortezomibului. Un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o creştere medie a ASC pentru bortezomib de 35% (IÎ90% [1,032 la 1,772], bazat pe datele de la 12 pacienţi. De aceea, pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi atunci când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, ritonavir). Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului omeprazolului, un inhibitor potent al CYP2C19 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat un efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 17 pacienţi. Într-un studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului rifampicinei, un inductor potent al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), a arătat o medie a ASC pentru bortezomib de 45%, bazat pe datele obţinute de la 6 pacienţi. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bortezomib cu inductori potenţi de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital şi sunătoare), din moment ce eficacitatea poate fi scăzută. În acelaşi studiu de interacţiune medicamentoasă, de evaluare a efectului dexametazonei, un inductor mai slab al CYP3A4 asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos), nu s-a evidenţiat niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii bortezomibului, bazat pe datele obţinute de la 7 pacienţi. Un studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat pentru evaluarea efectului combinaţiei melfalan- prednison asupra farmacocineticii bortezomib (administrat intravenos) a demonstrat o creştere a ASC medie a bortezomib de 17%, pe baza datelor obţinute de la 21 pacienţi. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic. În timpul studiilor clinice, la pacienţii diabetici trataţi cu medicamente hipoglicemiante orale s-au raportat mai puţin frecvent şi frecvent hipoglicemie şi hiperglicemie. Pacienţii trataţi cu antidiabetice orale şi la care se administrează bortezomib pot necesita monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozei de antidiabetice orale.

Contracepţia la bărbaţi şi femei Din cauza potențialului genotoxic al bortezomib (vezi pct. 5.3), femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente și să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Bortezomib Accord și timp de 8 luni după terminarea tratamentului. Pacienții bărbați trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficiente și trebuie sfătuiți să nu conceapă copii în timpul tratamentului cu Bortezomib Accord și timp de 5 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 5.3). Sarcina Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat. În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomib asupra naşterii şi a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). bortezomib nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu bortezomib. Dacă bortezomib se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt. Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii congenitale care pun în pericol viaţa. Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomida trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei. Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru talidomidă. Alăptarea La om, nu se cunoaşte dacă bortezomib se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului medicamentului bortezomib de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib. Fertilitatea Nu a fost studiată fertilitatea la utilizarea bortezomib (vezi pct. 5.3). Din cauza potențialului genotoxic al bortezomibului (vezi pct. 5.3), pacienții bărbați trebuie să solicite consiliere în ceea ce privește conservarea materialului seminal (spermei), iar femeile cu potențial fertil trebuie să solicite consiliere cu privire la crioconservarea ovulelor (ovocitelor), înainte de inițierea tratamentului.