RCP · BOPAHO 125 mg

Doze

Hipertensiunea arterială pulmonară

Tratamentul trebuie început şi monitorizat doar de către un medic cu experienţă în tratamentul HAP. Ambalajul include un Card de avertizare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Bopaho.

Adulţi

La pacienţii adulţi, tratamentul cu Bopaho trebuie început cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni; această doză este crescută ulterior până la doza de întreţinere de 125 mg, de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică şi în cazul reluării administrării Bopaho după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). O doză de 62,5 mg nu poate fi obținută cu Bopaho 125 mg.

Copii şi adolescenţi

Datele farmacocinetice la copii și adolescenți cu HAP cu vârsta între 1 an și 15 ani indică concentraţii plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele observate la pacienţii adulţi, şi care nu au crescut odată cu creşterea dozei de bosentan peste 2 mg/kg, sau prin creşterea frecvenţei de administrare de la două ori pe zi la trei ori pe zi (vezi pct. 5.2). Creşterea dozei sau a frecvenţei de administrare probabil nu va aduce un beneficiu clinic suplimentar.

Conform acestor date farmacocinetice, atunci când este utilizat la copii cu HAP cu vârsta de 1 an şi peste, doza recomandată pentru iniţierea şi menţinerea tratamentului este 2 mg/kg dimineaţa şi seara. La nou născuţii cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou născutului (HPPN) beneficiul bosentanului nu a fost demonstrat în tratamentul standard. Nu pot fi făcute recomandări cu privire la posologie (vezi pct 5.1 şi 5.2).

Tratament în eventualitatea deteriorării clinice a HAP

În eventualitatea deteriorării stării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos cu durata de 6 minute, comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu Bopaho timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza de întreţinere), trebuie avute în vedere tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienţi care nu prezintă nici un răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Bopaho pot să răspundă favorabil după încă 4 la 8 săptămâni de tratament.

În eventualitatea deteriorării tardive a stării clinice, în pofida tratamentului cu Bopaho (de exemplu, după câteva luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienţi care nu răspund bine la administrarea Bopaho în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o uşoară ameliorare a capacităţii de efort după creşterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Întreruperea tratamentului

Experienţa referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Bopaho este limitată, la pacienţii cu HAP. Nu s-au observat dovezi ale fenomenului de rebound acut. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariţie a deteriorării clinice determinată de potenţialul efect de rebound, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătăţirea acesteia la interval de 3 -7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării.

Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Bopaho, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea sclerozei sistemice.

Ambalajul include un Card de avertizare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Bopaho.

Adulţi

Tratamentul cu Bopaho trebuie iniţiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreţinere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleaşi recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bopaho după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4). O doză de 62,5 mg nu poate fi obținută cu Bopaho 125 mg.

Experienţa provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicaţie este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1). Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

Nu există date referitoare la siguranţă şi eficacitate pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu există date privind farmacocinetica bosentanului la copiii mici, în cazul acestei boli.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Administrarea Bopaho este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii la care se efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate oral, dimineaţa şi seara, cu sau fără alimente. Comprimatele filmate se înghit cu o cantitate suficientă de apă.

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obţinute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor asupra CYP2C19. De aceea, concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă Bopaho se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului concomitent cu Bopaho. Bosentanul este metabolizat de către izoenzimele CYP2C9 şi CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului. Administrarea concomitentă necesită precauţie. Fluconazolul şi alţi inhibitori ai CYP2C9 şi CYP3A4 Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând izoenzima CYP2C9, dar, într- o oarecare măsură, şi izoenzima CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasmatice a bosentanului. Utilizarea concomitentă nu este recomandată. Din aceeaşi cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) cât şi a unui inhibitor al izoenzimei CYP2C9 (cum este voriconazolul) cu Bopaho nu este recomandată. Ciclosporina A Administrarea concomitentă a Bopaho şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Atunci când acestea sunt administrate concomitent, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele obţinute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele obţinute în cazul administrării bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacţiuni este, cel mai probabil, inhibarea de către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare. Concentraţiile plasmatice de ciclosporină A (substrat al izoenzimei CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru este determinat, cel mai probabil, de efectul inductor al bosentanului asupra izoenzimei CYP3A4. Tacrolimus, sirolimus La om, nu s-a studiat administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan, dar utilizarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a bosentanului poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bosentanului cu tacrolimus sau sirolimus. Pacienţii care necesită utilizarea concomitentă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea evenimentelor adverse determinate de Bopaho şi pentru determinarea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus. Glibenclamidă Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului de scădere a glicemiei. Concentraţiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidenţă crescută a valorilor serice mari ale aminotransferazelor la pacienţii care utilizau tratament concomitent. Atât glibenclamida, cât şi bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile serice crescute ale aminotransferazelor. Aceste substanţe nu trebuie administrate concomitent. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile medicamentoase cu alţi derivaţi de sulfoniluree. Rifampicina Administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoşi, timp de 7 zile de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4 a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale bosentanului cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de aproximativ 90%, aşa cum a fost observat într-un singur caz. Prin urmare, este de aşteptat apariţia unui efect semnificativ scăzut al bosentanului în cazul administrării concomitente a acestuia cu rifampicina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a rifampicinei cu Bopaho. Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu poate fi exclusă o scădere clinic semnificativă a eficacităţii. Lopinavir+ritonavir (şi alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir) Administrarea concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi şi lipinavir+ritonavir 400+100 mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile, la voluntari sănătoşi a condus la obţinerea unor concentraţii plasmatice minime iniţiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate după administrarea numai a bosentanului. În ziua a 9-a, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de aproximativ 5 ori mai mari decât în cazul administrării numai a bosentanului. Această interacţiune este, cel mai probabil, determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de proteinele transportoare, şi a CYP3A4, scăzând astfel clearance-ul bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alţi inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea pacientului la bosentan trebuie monitorizată. După administrarea asociată de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerii plasmatice la lopinavir şi ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu aproximativ 14% şi respectiv 17%). Totuşi, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducţie de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentraţiilor inhibitorilor de protează nu poate fi exclusă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de așteptat efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acţiune amplificată de ritonavir (vezi pct 4.4). Alte medicamente antiretrovirale Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorită lipsei de date. Datorită hepatotoxicitătii marcate a nevirapinei, care se poate cumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului, această asociere nu este recomandată. Contraceptive hormonale Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr-un contraceptiv cu administrare orală care conţine noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 mcg, a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecţi, chiar de 56% şi, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (de exemplu, formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Warfarină Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S-warfarină (substrat al izoenzimei CYP2C9) cât şi de R- warfarină (substrat al izoenzimei CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%. Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu HAP nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalised Ratio (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice). În plus, frecvenţa modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor din cauza modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a dozei acestuia. Simvastatină Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat al izoenzimei CYP3A4) şi a metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%. Concentraţiile plasmatice de bosentan nu au fost modificate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor concentraţiei colesterolului seric şi efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor. Ketoconazol Administrarea concomitentă, timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de Bopaho. Deşi nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, sunt de aşteptat creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de bosentan în cazul administrării concomitente cu alţi inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării concomitente cu un inhibitor al izoenzimei CYP3A4, pacienţii care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale izoenzimei CYP2C9 prezintă risc de creştere mai importantă a concentraţiilor plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potenţial nociv. O doză de 62,5 mg nu poate fi obținută cu Bopaho 125 mg. Epoprostenol Datele limitate obţinute într-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care s-a administrat la 10 pacienţi copii asocierea dintre bosentan şi epoprostenol evidenţiază că, atât după administrarea unei doze unice cât şi a dozelor repetate, valorile Cmax şi ale ASC de bosentan au fost similare la pacienţii cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1). Sildenafil Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC pentru sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC pentru bosentan. Se recomandă măsuri de precauţie în caz de administrare concomitentă. Tadalafil Bosentanul (125 mg de două ori pe zi) a scăzut expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% și Cmax cu 27%, în urma administrării concomitente a mai multor doze. Tadalafilul nu a afectat expunerea (ASC și Cmax) la bosentan sau la metaboliții acestuia. Digoxină Administrarea concomitentă, timp de 7 zile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi cu digoxină a determinat scăderea ASC, Cmax şi Cmin pentru digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puţin probabil ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică. Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Sarcina Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate, vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea bosentanului la femeile gravide. Riscul potenţial pentru om nu este încă cunoscut. Administrarea Bopaho este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă Înainte de începerea tratamentului cu Bopaho la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacientele şi medicii care prescriu medicamentul trebuie să ştie că, din cauza posibilelor interacţiuni farmacocinetice, bosentanul poate determina scăderea eficacităţii contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile) ca unică metodă de contracepţie, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarităţi cu privire la îndrumările referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă solicitarea sfatului unui medic ginecolog. Din cauza faptului că, în cursul tratamentului cu Bopaho, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi, de asemenea, ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Bopaho, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii. Alăptarea Datele dintr-un raport de caz descriu prezența bosentanului în laptele matern uman într-o concentrație scăzută. Există informații insuficiente despre efectele bosentanului asupra sugarului alăptat. Un risc pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu Bopaho. Fertilitatea Studiile efectuate la animale au demonstrat efecte la nivel testicular (vezi pct. 5.3).În cadrul unui studiu clinic care a investigat efectele bosentanului asupra funcţiei testiculare la pacienţii cu HAP de sex masculin, șase din cei 24 de subiecți (25%) au avut o concentraţie mai scăzută de spermatozoizi faţă de momentul inițial cu cel puțin 50% după 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor constatări şi a datelor preclinice, nu poate fi exclus faptul că bosentanul poate avea un efect negativ asupra spermatogenezei la bărbaţi. La copii de sex masculin, nu poate fi exclusă posibilitatea unui impact negativ pe termen lung asupra fertilităţii în urma tratamentului cu bosentan.