RCP · BALVERSA 5 mg

Tratamentul cu Balversa trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticancer.

Înainte de administrarea Balversa, este obligatoriu ca medicul să aibă confirmarea uneia sau a mai multor modificări ale genei FGFR3 susceptibile (vezi pct. 5.1), evaluată(e) prin intermediul unui dispozitiv medical de diagnostic in vitro (IVD) cu marcaj CE, utilizat în acest scop. În cazul în care nu este disponibil un IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un alt test validat.

Doze Doza inițială de Balversa recomandată este de 8 mg o dată pe zi, administrată oral. Această doză trebuie menținută, cu determinarea concentrației serice a fosfatului, timp de 14 până la 21 de zile după inițierea tratamentului. În cazul în care concentrația serică a fosfatului este < 9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l) și nu există toxicitate asociată medicamentului, doza se titrează în sens ascendent la 9 mg o dată pe zi. Dacă concentrația serică a fosfatului este 9,0 mg/dl sau mai mare, consultați recomandările privind modificarea dozelor din Tabelul 2. După ziua 21, concentrația serică a fosfatului nu trebuie utilizată pentru a ghida decizia de titrare ascendentă a dozei.

Dacă apar vărsături oricând după administrarea Balversa, următoarea doză trebuie luată în ziua următoare.

Durata tratamentului Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Omiterea dozei Dacă este omisă o doză de Balversa, aceasta poate fi luată cât mai repede posibil. Schema de administrare zilnică normală a Balversa trebuie reluată în ziua următoare. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Reducerea dozei și abordarea terapeutică a reacțiilor adverse Pentru schema recomandată de reducere a dozei, vezi Tabelele 1 până la 5.

Tabelul 1: Schema de reducere a dozei de Balversa

3 mg) de 4 mg)

4 mg)

Abordarea terapeutică a hiperfosfatemiei Hiperfosfatemia este un efect farmacodinamic tranzitoriu, așteptat, al inhibitorilor FGFR (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1). Concentrațiile de fosfat trebuie evaluate înainte de prima doză și apoi monitorizate lunar. Pentru concentrații crescute de fosfat la pacienții cărora li se administrează Balversa trebuie urmate recomandările din Tabelul 2 privind modificarea dozei. Pentru concentrații persistent crescute de fosfat trebuie luată în considerare, după necesități, adăugarea unui liant de fosfat care să nu conțină calciu (de exemplu, carbonat de sevelamer) (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Recomandări privind modificarea dozelor pe baza concentrațiilor plasmatice de fosfat asociate cu utilizarea Balversa după titrarea în sens ascendent Concentrația plasmatică de Gestionarea utilizării Balversa fosfat Pentru concentrații ale fosfatului ≥ 5,5 mg/dl (1,75 mmol/l), fosfatul administrat în fiecare zi se limitează la 600-800 mg/zi. < 6,99 g/dl Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. (< 2,24 mmol/l) 7,00-8,99 mg/dl Se continuă tratamentul cu Balversa. (2,25-2,90 mmol/l) Se inițiază tratamentul cu liantul de fosfat până când concentrația serică a fosfatului ajunge la < 7,00 mg/dl.

Trebuie aplicată o reducere a dozei pentru menținerea concentrației serice a fosfatului de ≥ 7,00 mg/dl pe o perioadă de 2 luni sau în prezența unor evenimente adverse suplimentare sau a unor perturbări suplimentare ale electroliților legate de hiperfosfatemia prelungită. 9,00-10,00 mg/dl Se amână administrarea Balversa până când concentrația serică a (2,91-3,20 mmol/l) fosfatului revine la < 7,00 mg/dl (se recomandă testarea săptămânală).

Se inițiază tratamentul cu liantul de fosfat administrat odată cu alimentele până când concentrația serică a fosfatului revine la < 7,00 mg/dl.

Se reinițiază tratamentul cu același nivel al dozei (vezi Tabelul 1).

Trebuie aplicată o reducere a dozei pentru menținerea concentrației serice a fosfatului de ≥ 9,00 mg/dl pe o perioadă de 1 lună sau în prezența unor evenimente adverse suplimentare sau a unor perturbări suplimentare ale electroliților legate de hiperfosfatemia prelungită. > 10,00 g/dl Se amână administrarea Balversa până când concentrația serică a (> 3,20 mmol/l) fosfatului revine la < 7,00 mg/dl (se recomandă testarea săptămânală).

Se reinițiază tratamentul la primul nivel de reducere a dozei (vezi Tabelul 1).

În cazul în care concentrația serică a fosfatului de ≥ 10,00 g/dl este susținută timp de 2 săptămâni, tratamentul cu Balversa trebuie oprit definitiv.

Se gestionează medical simptomele după cum este adecvat clinic (vezi pct. 4.4). Modificare semnificativă a Tratamentul cu Balversa trebuie oprit definitiv. funcției renale față de momentul inițial sau Se gestionează medical simptomele după cum este adecvat clinic. hipocalcemie de grad 3 cauzată de hiperfosfatemie.

Abordarea terapeutică a tulburărilor oculare Tratamentul cu Balversa trebuie întrerupt sau modificat pe baza toxicității asociate cu erdafitinib conform descrierii din Tabelul 3.

Tabelul 3: Ghid de abordare terapeutică a tulburărilor oculare asociate cu utilizarea Balversa Clasificarea severității Gestionarea dozei de Balversa Gradul 1 Se recomandă examinare oftalmologică (EO). Dacă EO nu poate fi Asimptomatic sau efectuată în maximum 7 zile, se amână administrarea Balversa până la simptome ușoare; numai efectuarea EO. observații clinice sau Dacă nu există semne de toxicitate oculară la EO, se continuă diagnostice sau rezultate tratamentul cu Balversa la același nivel al dozei. anormale la testul de Dacă diagnosticul pus la EO este cheratită sau anomalie retiniană (de grilă Amsler. exemplu, RSCa), se amână administrarea de Balversa până la remitere. Dacă la EO se constată remiterea în 4 săptămâni, se reia tratamentul la următorul nivel inferior al dozei. La reluarea tratamentului cu Balversa, se monitorizează recidiva la fiecare 1-2 săptămâni timp de o lună și ulterior după cum este adecvat clinic. În absența recidivei, se ia în considerare reluarea creșterii dozei. Gradul 2 Se amână imediat administrarea Balversa și se recomandă EO. Moderat; limitează Dacă nu există dovezi de toxicitate oculară, se reia tratamentul cu activitățile esențiale erdafitinib la următorul nivel inferior al dozei, după remitere. adecvate vârstei și Dacă la EO se constată remiterea (remitere completă sau stabilizare și specifice traiului zilnic asimptomatic) în maximum 4 săptămâni, se reia tratamentul cu Balversa (activities of daily la următorul nivel inferior al dozei. living, ADL). La reluarea tratamentului cu Balversa, se monitorizează recidiva la fiecare 1-2 săptămâni timp de o lună și ulterior după cum este adecvat clinic. Gradul 3 Se amână imediat administrarea Balversa și se recomandă EO. Sever sau semnificativ Dacă se remite (remitere completă sau stabilizare și asimptomatic) în medical dar care nu maximum 4 săptămâni, se poate relua tratamentul cu Balversa în doză cu afectează imediat 2 niveluri mai jos. vederea; limitează ADL La reluarea tratamentului cu Balversa, se monitorizează recidiva la de autoîngrijire. fiecare 1-2 săptămâni timp de o lună și ulterior după cum este adecvat clinic. Se ia în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu Balversa din cauza recidivei. Gradul 4 Se oprește definitiv tratamentul cu Balversa. Consecințe care Se monitorizează până la remiterea completă sau până la stabilizare. amenință vederea; orbire (20/200 sau mai rău). a RSC - retinopatie seroasă centrală, vezi pct. 4.4

Modificări la nivelul unghiilor, al pielii și al mucoasei Au fost observate modificări la nivelul unghiilor, al pielii și al mucoasei în asociere cu Balversa. Tratamentul cu Balversa trebuie întrerupt sau modificat pe baza toxicității asociate cu erdafitinib conform descrierii din Tabelul 4.

Tabelul 4: Recomandări privind modificarea dozelor din cauza reacțiilor adverse la nivelul unghiilor, al pielii și al mucoasei asociate cu utilizarea Balversa Severitatea reacției adverse Balversa Tulburare la nivelul Gestionarea dozei de Balversa unghiilor Gradul 1 Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. Gradul 2 Se amână administrarea Balversa și se reevaluează în 1- 2 săptămâni.

Dacă este prima apariție și se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial în maximum 2 săptămâni, se reia tratamentul cu aceeași doză.

Dacă evenimentul este recurent sau remiterea până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial durează > 2 săptămâni, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei.

Gradul 3 Se amână administrarea de Balversa și se reevaluează în 1-2 săptămâni.

După ce se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. Gradul 4 Se întrerupe tratamentul cu Balversa. Piele uscată și toxicitate cutanată Gradul 1 Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. Gradul 2 Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă Gradul 3 Se amână administrarea Balversa (timp de până la 28 de zile), cu reevaluări săptămânale ale stării clinice. După ce se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. Gradul 4 Se întrerupe tratamentul cu Balversa. Mucozită orală Gradul 1 Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. Gradul 2 Dacă pacientul are alte reacții adverse de gradul 2 asociate cu erdafitinib, se amână administrarea Balversa. Dacă simptomele pacientului au fost deja gestionate timp de peste o săptămână, se amână administrarea Balversa. Dacă tratamentul cu Balversa este amânat, se reevaluează în 1- 2 săptămâni. Dacă aceasta este prima apariție a toxicității și se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial în maximum 2 săptămâni, se reia tratamentul cu aceeași doză. Dacă evenimentul este recurent sau remiterea până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial durează > 2 săptămâni, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei.

Gradul 3 Se amână administrarea Balversa, cu reevaluări ale stării clinice în 1-2 săptămâni. După ce se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. Gradul 4 Se întrerupe tratamentul cu Balversa.

Xerostomie Gradul 1 Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. Gradul 2 Se continuă tratamentul cu Balversa în doza curentă. Gradul 3 Se amână administrarea Balversa (timp de până la 28 de zile), cu reevaluări săptămânale ale stării clinice. După ce se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial, se reia tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei.

Tabelul 5: Recomandări privind modificarea dozelor din cauza altor reacții adverse asociate cu utilizarea Balversa Alte reacții adversea Gradul 3 Se amână administrarea Balversa până când toxicitatea se remite până la ≤ gradul 1 sau până la valoarea de la momentul inițial, după care se poate relua tratamentul cu următorul nivel inferior al dozei. Gradul 4 Se oprește definitiv tratamentul. a Ajustare a dozei clasificată conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, versiunea 5.0.

Categorii speciale de pacienți Insuficiență renală Pe baza analizelor farmacocinetice (FC) populaționale, nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu există date privind utilizarea Balversa la pacienții cu insuficiență renală severă. La pacienții cu insuficiență renală severă trebuie luat în considerare un tratament alternativ (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Datele disponibile privind utilizarea Balversa la pacienții cu insuficiență hepatică severă sunt limitate. La pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie luat în considerare un tratament alternativ (vezi pct. 5.2).

Vârstnici Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Datele disponibile în ceea ce privește pacienții cu vârstă peste 85 de ani sunt limitate.

Copii și adolescenți Utilizarea erdafitinib nu este relevantă la copii și adolescenți în indicația pentru tratamentul carcinomului urotelial. Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea erdafitinibului la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani). Datele privind siguranța disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8.

Mod de administrare Balversa trebuie administrat pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu sau fără alimente la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Din cauza inhibării puternice a CYP3A4, trebuie evitat consumul de grepfrut sau de portocale de Sevilia (vezi pct. 4.5).

Efectele altor medicamente asupra Balversa Inhibitori moderați de CYP2C9 sau inhibitori puternici de CYP3A4 Administrarea concomitentă cu un inhibitor moderat de CYP2C9 sau un inhibitor puternic de CYP3A4 a crescut expunerea la erdafitinib și poate duce la creșterea toxicității legate de medicament. Când este administrat împreună cu fluconazol, un inhibitor moderat de CYP2C9 și CYP3A, coeficienții medii ai erdafitinibului (IÎ 90%) pentru valorile Cmax și ASC∞ au fost de 121% (99,9, 147) și, respectiv, 148% (120, 182), comparativ cu erdafitinib în monoterapie. Valoarea Cmax pentru erdafitinib a fost de 105% (IÎ 90%: 86,7, 127), iar valoarea ASC∞ pentru erdafitinib a fost de 134% (IÎ 90%: 109, 164) atunci când a fost administrat concomitent cu itraconazol, un inhibitor puternic de CYP3A4 și inhibitor de Gp-p, comparativ cu erdafitinib în monoterapie. Se iau în considerare administrarea de agenți alternativi care nu au potențial de inhibarea a enzimelor sau au un potențial minim. Dacă Balversa este administrat împreună cu un inhibitor moderat de CYP2C9 sau un inhibitor puternic de CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol, miconazol, ceritinib, claritromicină, telitromicină, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, saquinavir, nefazodonă, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodaronă, piperină), doza de Balversa se reduce până la următorul nivel inferior al dozei în funcție de tolerabilitate (vezi pct 4.2). Dacă administrarea inhibitorului moderat de CYP2C9 sau a inhibitorului puternic de CYP3A4 este oprită, doza de Balversa poate fi ajustată în funcție de cum este tolerată (vezi pct. 4.4). Din cauza inhibării puternice a CYP3A4, trebuie evitat consumul de grepfrut sau de portocale de Sevilia pe parcursul tratamentului cu Balversa (vezi pct. 4.2). Inductori puternici sau moderați de CYP3A4 Administrarea concomitentă împreună cu carbamazepină, un inductor puternic de CYP3A4 și inductor slab de CYP2C9, duce la scăderea expunerii la erdafitinib. Coeficienții medii ai valorilor Cmax și ASC∞ pentru erdafitinib au fost de 65,4% (IÎ 90%: 60,8, 70,5) și, respectiv, 37,7% (IÎ 90%: 35,4, 40,2), când a fost administrat împreună cu carbamazepină, comparativ cu erdafitinib în monoterapie. Se evită administrarea concomitentă de Balversa și inductori puternici de CYP3A4 (precum apalutamidă, enzalutamidă, lumacaftor, ivosidenib, mitotan, rifapentină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină și sunătoare). Dacă Balversa este administrat împreună cu un inductor moderat de CYP3A4 (precum dabrafenib, bosentan, cenobamat, elagolix, efavirenz, etravirină, lorlatinib, mitapivat, modafinil, pexidartinib, fenobarbital, primidonă, repotrectinib, rifabutin, sotorasib, etil telotristat), doza trebuie crescută cu precauție cu 1 până la 2 mg și ajustată treptat la fiecare două până la trei săptămâni pe baza monitorizării clinice a reacțiilor adverse, fără a depăși 9 mg. Dacă administrarea inductorului moderat de CYP3A4 este oprită, doza de Balversa poate fi ajustată în funcție de cum este tolerată (vezi pct. 4.2 și 4.4). Efectul Balversa asupra altor medicamente Substraturi majore ale izoformei CYP (inclusiv contraceptive hormonale) Coeficienții medii ai valorilor Cmax și ASC∞ pentru midazolam (un substrat sensibil al CYP3A4) au fost de 86,3% (IÎ 90%: 73,5, 101) și, respectiv, 82,1% (IÎ 90%: 70,8, 95,2), când a fost administrat împreună cu erdafitinib, comparativ cu midazolam în monoterapie. Erdafitinibul nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii midazolamului. Cu toate acestea, nu se poate exclude faptul că inducerea CYP3A4 după administrarea de Balversa în monoterapie sau administrarea concomitentă a altor inductori de CYP3A4 împreună cu Balversa poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale. Administrarea Balversa în monoterapie sau administrarea altui inductor de CYP3A4 concomitent cu Balversa poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Pacientele care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să utilizeze un contraceptiv alternativ, care nu este afectat de inductorii enzimatici (de exemplu, dispozitiv intrauterin non- hormonal) sau un contraceptiv non-hormonal suplimentar (de exemplu, prezervativ) în timpul tratamentului cu Balversa și până la 1 lună după ultima doză de Balversa (vezi pct 4.4). Substraturi ale glicoproteinei P (gp-P) Erdafitinib este un inhibitor al gp-P. Administrarea Balversa concomitent cu substraturi ale gp-P poate crește expunerea sistemică a acestora. Pentru a minimiza potențialul de interacțiuni, substraturile gp-P sau BCRP cu un indice terapeutic oral îngust (precum colchicină, digoxină, dabigatran și apixaban) trebuie administrate la un interval de cel puțin 6 ore înainte sau după erdafitinib. Substraturi ale transportorului-2 de cationi organici (OCT2) Coeficienții medii ai valorilor Cmax și ASC∞ pentru metformin (un substrat sensibil al OCT2) au fost de 109% (IÎ 90%: 90,3, 131) și, respectiv, 114% (IÎ 90%: 93,2, 139), când a fost administrat împreună cu erdafitinib, comparativ cu metformin în monoterapie. Erdafitinibul nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii metforminului. Medicamente care pot modifica nivelurile serice ale fosfatului La persoanele cărora li se administrează Balversa, medicamentele care pot modifica concentrația serică a fosfatului trebuie evitate până la evaluarea nivelului seric al fosfatului la un interval între 14 și

21 de zile de la inițierea tratamentului, din cauza impactului potențial asupra deciziei de titrare

ascendentă.

Femei cu potențial fertil/contracepția la bărbați și femei Pe baza mecanismului de acțiune și a rezultatelor studiilor privind reproducerea la animale, erdafitinib poate afecta fătul atunci când este administrat femeilorgravide. Pacientele de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive înalt eficace înainte de tratament și în timpul tratamentului, dar și timp de 1 lună după ultima doză de Balversa. Pacienții de sex masculin trebuie sfătuiți să utilizeze măsuri contraceptive eficace (de exemplu, prezervativ) și să nu doneze sau să nu păstreze spermă în timpul tratamentului cu Balversa și timp de 1 lună după ultima doză de Balversa. Administrarea concomitentă de Balversa poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Pacientele care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să utilizeze un contraceptiv alternativ, care nu este afectat de inductorii enzimatici (de exemplu, dispozitiv intrauterin non- hormonal) sau un contraceptiv non-hormonal suplimentar (de exemplu, prezervativ) în timpul tratamentului cu Balversa și pentru 1 lună după ultima doză de Balversa (vezi pct 4.5). Testarea pentru depistarea sarcinii Testarea pentru depistarea sarcinii este un test de înaltă precizie recomandat femeilor aflate la vârstă fertilă înainte de inițierea tratamentului cu Balversa. Sarcina Datele privind utilizarea erdafitinibului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza mecanismului de acțiune al erdafitinibului și a rezultatelor studiilor privind reproducerea la animale, Balversa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care tratamentul cu erdafitinib este necesar în contextul stării clinice a femeii. Dacă Balversa este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravide în timp ce ia Balversa, ea trebuie sfătuită cu privire la pericolul potențial pentru făt și consiliată cu privire la opțiunile clinice și terapeutice. Pacientele trebuie sfătuite să îl contacteze pe profesionistul din domeniul sănătății dacă rămân gravide sau dacă există suspiciunea de sarcină în timpul tratamentului cu Balversa și timp de

Alăptarea Datele privind prezența erdafitinibului în laptele uman sau efectele erdafitinibului asupra sugarului sau producerea laptelui matern sunt inexistente. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și timp de 1 lună după ultima doză de Balversa. Fertilitatea Datele privind efectul Balversa asupra fertilității sunt inexistente. Nu s-au efectuat studii de fertilitate dedicate cu erdafitinib la animale (vezi pct. 5.3). Pe baza evaluării preliminare a fertilității în studiile generale efectuate la animale (vezi pct. 5.3) și a farmacologiei erdafitinibului, nu se poate exclude afectarea fertilității la bărbați și femei.