RCP · AZACITIDINE ACCORD 25 mg/ml

Tratamentul cu Azacitidină Mylan trebuie inițiat și monitorizat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Pacienților trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicație pentru greață și a vărsături.

Doze Doza inițială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toți pacienții, indiferent de valorile inițiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/m² de suprafață corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).

Se recomandă ca pacienților să li se administreze cel puțin 6 cicluri. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii.

Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului/toxicității hematologice și toxicității renale (vezi pct. 4.4); poate fi necesară amânarea începerii ciclului următor sau reducerea dozei, după cum este descris mai jos.

Azacitidină Mylan nu trebuie utilizat în mod interschimbabil cu azacitidina cu administrare orală. Din cauza diferențelor în ceea ce privește expunerea, recomandările privind doza și schema terapeutică pentru azacitidina cu administrare orală sunt diferite de cele pentru azacitidina cu administrare

2 injectabilă. Se recomandă ca profesioniștii din domeniul sănătății să verifice denumirea, doza și calea de administrare ale medicamentului.

Analize de laborator Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigată funcția hepatică, creatinina serică și bicarbonatul seric. Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic.

Ajustarea dozei ca urmare a toxicității hematologice Toxicitatea hematologică este definită ca fiind cel mai mic număr de leucocite/neutrofile obținut (limita inferioară - minim) într-un anumit ciclu, dacă numărul trombocitelor este ≤ 50,0 × 109/l și/sau numărul absolut de neutrofile (NAN) este ≤ 1 × 109/l.

Restabilirea este definită printr-o creștere a liniei (liniilor) celulare la care s-a observat toxicitate hematologică de cel puțin jumătate din diferența absolută dintre numărul minim și numărul inițial plus numărul minim (adică, numărul de celule sanguine la restabilire ≥ numărul minim + (0,5 × [|numărul inițial − numărul minim|]).

Pacienții fără număr inițial redus de celule sanguine (adică, celule albe sanguine (CAS) ≥ 3,0 × 109/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 × 109/l; trombocite ≥ 75,0 × 109/l), înaintea primului tratament

Dacă în urma tratamentului cu Azacitidină Mylan se observă toxicitate hematologică, următorul ciclu de tratament trebuie amânat până la restabilirea numărului de trombocite și NAN. Dacă restabilirea se obține într-un interval de 14 zile, nu este necesară ajustarea dozei. Dacă restabilirea nu se obține într- un interval de 14 zile, doza trebuie redusă conform tabelului următor. După modificările dozelor, durata ciclului trebuie să revină la 28 zile.

Numărul minim de cicluri Doza în ciclul următor, dacă NAN (× 109/l) Trombocite (× 109/l) restabilirea* nu este obținută într-un interval de 14 zile (%)

* Restabilirea = număr ≥ numărul minim + (0,5 × [numărul inițial − numărul minim])

Pacienții cu număr inițial redus de celule sanguine (adică, CAS ≥ 3,0 × 109/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 × 109/l; trombocite ≥ 75,0 × 109/l), înaintea primului tratament Dacă în urma tratamentului cu Azacitidină Mylan scăderea numărului CAS sau NAN sau trombocitelor față de valorile anterioare tratamentului este ≤ 50% sau mai mare de 50%, dar cu o ameliorare a diferențierii oricărei linii celulare, următorul ciclu nu trebuie amânat și doza nu trebuie ajustată.

Dacă scăderea numărului CAS sau NAN sau trombocitelor este mai mare de 50% față de valoarea dinaintea tratamentului, fără nicio ameliorare a diferențierii vreunei linii celulare, următorul ciclu de tratament cu Azacitidină Mylan trebuie amânat până la restabilirea numărului de trombocite și NAN. Dacă restabilirea se obține într-un interval de 14 zile, nu este necesară ajustarea dozei. Dacă restabilirea nu se obține într-un interval de 14 zile, ar trebui determinată celularitatea măduvei osoase. Dacă celularitatea măduvei osoase este > 50%, doza nu trebuie ajustată. Dacă celularitatea măduvei osoase este ≤ 50%, tratamentul ar trebui amânat și doza redusă conform tabelului următor:

Celularitatea măduvei osoase Doza în ciclul următor, dacă restabilirea* nu este obținută într-un interval de 14 zile (%) Restabilire* ≤ 21 zile Restabilire* > 21 zile

* Restabilirea = număr ≥ numărul minim + (0,5 × [numărul inițial − numărul minim])

După modificările dozelor, durata ciclului următor trebuie să revină la 28 zile.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu se recomandă ajustări specifice ale dozei la vârstnici. Monitorizarea funcției renale poate fi utilă, deoarece este mai probabil ca pacienții vârstnici să prezinte o reducere a funcției renale.

Pacienți cu insuficiență renală Azacitidină Mylan poate fi administrată pacienților cu insuficiență renală fără o ajustare a dozei inițiale (vezi pct. 5.2). Dacă apar scăderi inexplicabile ale valorilor bicarbonatului seric sub 20 mmol/l, doza trebuie redusă cu 50% în ciclul următor. Dacă apar creșteri inexplicabile ale valorilor creatininei serice sau azotului ureic sanguin (BUN) de ≥ 2 ori peste valorile inițiale și peste limita superioară a valorilor normale (LSVN), următorul ciclu trebuie amânat până când valorile revin la normal sau la nivelul inițial și doza trebuie redusă cu 50% în următorul ciclu de tratament (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii specifice la pacienți cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4). Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie monitorizați atent pentru observarea evenimentelor adverse. Nu se recomandă modificări specifice ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică înaintea inițierii tratamentului; modificările ulterioare ale dozelor trebuie să se bazeze pe valorile de laborator hematologice. Azacitidină Mylan contraindicat la pacienții cu tumori hepatice maligne avansate (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Azacitidină Mylan la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare Azacitidină Mylan reconstituit trebuie injectat subcutanat la nivelul părții superioare a brațului, coapsei sau abdomenului. Locul injecțiilor trebuie schimbat. Injecțiile noi trebuie administrate la o distanță de cel puțin 2,5 cm de locul anterior și niciodată în zone sensibile, învinețite, înroșite sau indurate. După reconstituire, suspensia nu trebuie filtrată. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pe baza studiilor in vitro, metabolizarea azacitidinei nu pare a fi mediată de izoenzimele citocromului P450 (CYP), UDP- glucuronozil transferaze (UGT), sulfotransferaze (SULT) și glutation-transferaze (GST). În consecință, interacțiunile in vivo legate de aceste enzime sunt considerate puțin probabile. Efecte inhibitorii sau inductoare semnificative din punct de vedere clinic ale azacitidinei asupra enzimelor citocromului P450 sunt puțin probabile (vezi pct. 5.2). Nu s-au efectuat studii clinice specifice privind interacțiunile medicamentoase cu azacitidina.

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după încheierea acestuia. Bărbații vor fi informați că nu trebuie să conceapă un copil în timpul efectuării tratamentului și că trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după încheierea acestuia. Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea azacitidinei la gravide. Studiile la șoarece au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Considerând rezultatele studiilor la animale și mecanismul său de acțiune, azacitidina nu trebuie utilizată pe perioada sarcinii, în special în timpul primului trimestru, decât dacă este absolut necesar. În fiecare caz în parte trebuie evaluate avantajele tratamentului în raport cu riscul posibil pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă azacitidina/metaboliții acesteia sunt excretați în laptele uman. Din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave la sugar, alăptarea este contraindicată în timpul terapiei cu azacitidină. Fertilitatea Nu există date despre efectul azacitidinei asupra fertilității la om. La animale, au fost observate reacții adverse asociate cu utilizarea azacitidinei asupra fertilității la masculi (vezi pct. 5.3). Înaintea inițierii tratamentului, pacienților de sex masculin trebuie să li se recomande consiliere în privința conservării spermei.