RCP · AYVAKYT 300 mg

Terapia trebuie inițiată de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat avapritinib (vezi pct. 4.1).

Doze GIST nerezecabilă sau metastazată

Pentru GIST, doza inițială recomandată de avapritinib este de 300 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în condiții de repaus alimentar (vezi Mod de administrare).

Tratamentul trebuie continuat până la apariția progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile.

Selecția pacienților pentru tratamentul GIST nerezecabilă sau metastazată care prezintă mutația D842V a PDGFRA trebuie să se bazeze pe o metodă de testare validată.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a avapritinibului cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă cu un inhibitor moderat al CYP3A, doza inițială de avapritinib trebuie redusă de la 300 mg pe cale orală o dată pe zi până la 100 mg pe cale orală o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Mastocitoză sistemică avansată

Pentru AdvSM, doza inițială recomandată de avapritinib este de 200 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în condiții de repaus alimentar (vezi Mod de administrare). Această doză de 200 mg o dată pe zi este, de asemenea, doza maximă recomandată care nu trebuie depășită de pacienții cu AdvSM. Tratamentul trebuie continuat până la apariția progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile.

Tratamentul cu avapritinib nu este recomandat la pacienții cu număr de trombocite < 50 x 109/l (vezi Tabelul 2 și pct. 4.4).

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a avapritinibului cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă cu un inhibitor moderat al CYP3A, doza inițială de avapritinib trebuie redusă de la 200 mg pe cale orală o dată pe zi până la 50 mg pe cale orală o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Mastocitoză sistemică indolentă

Pentru ISM, doza recomandată de avapritinib este de 25 mg o dată pe zi, pe cale orală, pe nemâncate (vezi Mod de administrare). Această doză de 25 mg o dată pe zi este, de asemenea, doza maximă recomandată care nu trebuie depășită la pacienții cu ISM. Tratamentul ISM trebuie continuat până la apariația progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a avapritinibului cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Modificări ale dozei în caz de reacții adverse

Indiferent de indicație, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului, cu sau fără reducerea dozei, pentru gestionarea reacțiilor adverse, în funcție de gravitate și prezentarea clinică.

Doza trebuie ajustată conform recomandărilor, în funcție de siguranță și tolerabilitate.

Reducerile și modificările dozei pentru reacții adverse sunt recomandate la pacienții cu GIST, AdvSM sau ISM și sunt furnizate în Tabelele 1 și 2.

Tabelul 1. Reduceri ale dozei recomandate de AYVAKYT pentru reacții adverse

* Pacienții cu ISM care necesită reducerea dozei sub 25 mg o dată la două zile trebuie să înceteze tratamentul.

Tabelul 2. Reduceri ale dozei recomandate de AYVAKYT în caz de reacții adverse Reacția adversă Severitate* Modificarea dozei Pacienți cu GIST, AdvSM sau ISM Hemoragie intracraniană Toate gradele Întrerupeți definitiv (vezi pct. 4.4) administrarea AYVAKYT.

Reacția adversă Severitate* Modificarea dozei Pacienți cu GIST sau AdvSM Efecte cognitive** Gradul 1 Continuați cu aceeași doză, (vezi pct. 4.4) reduceți doza sau întrerupeți până la ameliorare până la nivelul inițial sau remisiune. Reluați la aceeași doză sau la o doză redusă. Gradul 2 sau Gradul 3 Întrerupeți terapia până la ameliorare până la nivelul inițial, Gradul 1 sau remisiune. Reluați la aceeași doză sau la o doză redusă. Gradul 4 Întrerupeți definitiv administrarea AYVAKYT. Alte reacții adverse Gradul 3 sau Gradul 4 Întrerupeți terapia până la mai (vezi și pct. 4.4 și pct. 4.8) puțin sau egal cu Gradul 2. Reluați la aceeași doză sau la o doză redusă, dacă este necesar. Pacienți cu AdvSM Trombocitopenie Mai puțin de 50 x 109/l Întrerupeți administrarea (vezi pct. 4.4) dozelor până ce numărul de trombocite este ≥ 50 x 109/l, apoi reluați la o doză redusă (vezi Tabelul 1). Dacă numărul de trombocite nu revine la peste 50 x 109/l, luați în considerare administrarea de terapie de susținere cu trombocite. * Severitatea reacțiilor adverse clasificate în baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute, NCI), versiunea 4.03 și 5.0 ** Reacții adverse cu impact asupra activităților vieții zilnice (Activities of Daily Living, ADL) pentru reacții adverse de gradul 2 sau peste

Doze omise

Dacă se omite o doză de avapritinib, pacientul trebuie să compenseze doza omisă, cu excepția cazului în care următoarea doză programată este în interval de 8 ore (vezi Mod de administrare). Dacă doza nu a fost luată cu cel puțin 8 ore înainte de următoarea doză, doza trebuie omisă, iar pacientul trebuie să reia tratamentul cu următoarea doză programată.

Dacă apar vărsături după administrarea unei doze de avapritinib, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu următoarea doză programată.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2). Datele clinice la pacienții cu ISM cu vârsta de 75 de ani și peste sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Insuficiență hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală sub limita superioară a normalului [LSN] și aspartat aminotransferaza (AST) > LSN sau bilirubina totală

5 mai mare de 1 până la 1,5 ori LSN și orice AST) și insuficiență hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5 până la 3,0 ori LSN și orice AST). Este recomandată o doză inițială modificată de avapritinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Doza inițială de avapritinib trebuie redusă de la 300 mg la 200 mg pe cale orală, o dată pe zi, la pacienții cu GIST, și de la 200 mg la 100 mg pe cale orală, o dată pe zi, la pacienții cu AdvSM, și de la 25 mg o dată pe zi pe cale orală la 25 mg o dată la două zile pe cale orală pentru pacienții cu ISM (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată [clearance- ul creatininei (CLcr) 30-89 ml/min estimat prin formula Cockcroft-Gault]. Avapritinibul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă (CLcr 15-29 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal (CLcr < 15 ml/min), prin urmare, utilizarea sa la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal nu poate fi recomandată (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea AYVAKYT la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

AYVAKYT este pentru administrare orală.

Comprimatele trebuie luate pe stomacul gol, cu cel puțin 1 oră înainte sau la cel puțin 2 ore după masă (vezi pct. 5.2).

Pacienții trebuie să înghită comprimatul(ele) întreg(i), cu un pahar cu apă.

Substanțe active care pot avea un efect asupra avapritinibulu Inhibitori puternici și moderați ai CYP3A Administrarea concomitentă a avapritinibului cu un inhibitor puternic al CYP3A a crescut concentrațiile plasmatice de avapritinib și poate duce la reacții adverse crescute. Administrarea concomitentă a itraconazolului (200 mg de două ori pe zi în Ziua 1, urmată de 200 mg o dată pe zi timp de 13 zile) cu o doză unică de 200 mg de avapritinib în Ziua 4 la subiecți sănătoși a crescut Cmax a avapritinibului de 1,4 ori și ASC0-inf de 4,2 ori, în raport cu o doză de avapritinib de 200 mg administrată singură. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a avapritinibului cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (cum sunt antifungice, incluzând ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul, voriconazolul; anumite macrolide cum sunt eritromicina, claritromicina și telitromicina; substanțe active pentru tratarea infecțiilor cu virusul imunodeficienței umane/sindromului imunodeficienței dobândite (HIV/SIDA), cum sunt cobicistatul, indinavirul, lopinavirul, nelfinavirul, ritonavirul și saquinavirul; precum și conivaptanul pentru hiponatremie și boceprevir pentru tratarea hepatitei), inclusiv cu grepfrut sau suc de grepfrut. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă cu un inhibitor moderat al CYP3A, doza inițială de avapritinib trebuie redusă de la 300 mg până la 100 mg pe cale orală o dată pe zi pentru pacienții cu GIST și de la 200 mg până la 50 mg pe cale orală o dată pe zi pentru pacienții cu AdvSM. Pentru pacienții cu ISM, trebuie evitată utilizarea concomitentă a avapritinibului cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.2 și 4.4). Inductori puternici și moderați ai CYP3A Administrarea concomitentă a avapritinibului cu un inductor puternic al CYP3A a scăzut concentrațiile plasmatice de avapritinib și poate duce la scăderea eficacității avapritinibului. Administrarea concomitentă a rifampicinei (600 mg o dată pe zi timp de 18 zile) cu o doză unică de 400 mg de avapritinib în Ziua 9 la subiecți sănătoși a scăzut Cmax a avapritinibului cu 74% și ASC0-inf cu 92%, în raport cu o doză de avapritinib de 400 mg administrată singură. Trebuie evitată administrarea concomitentă a avapritinibului cu inductori puternici și moderați ai CYP3A (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fospenitoină, primidonă, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, dabrafenib, nafcilină sau Hypericum perforatum, cunoscută și ca sunătoare). Efectul avapritinibului asupra altor substanțe active Administrarea concomitentă de avapritinib 300 mg o dată pe zi cu midazolam administrat oral a crescut valorile ASC și Cmax ale midazolamului cu 51%, respectiv 20%. Aceste rezultate indică faptul că avapritinib 300 mg o dată pe zi este un inhibitor slab al CYP3A. Simulările farmacocinetice bazate pe fiziologie preconizează că avapritinibul nu este un inhibitor al CYP3A la doze de 200 mg o dată pe zi și mai mici. Prin urmare, trebuie să se procedeze cu precauție în cazul administrării concomitente de avapritinib 300 mg o dată pe zi cu substraturi ale CYP3A cu indice terapeutic îngust, întrucât concentrațiile plasmatice ale acestora pot fi crescute. Avapritinibul este un inhibitor al P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K și BSEP in vitro. Prin urmare, avapritinibul are potențialul de a modifica concentrațiile substraturilor administrate concomitent ale acestor transportori.

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate că avapritinibul poate avea efecte dăunătoare asupra fătului (vezi pct. 5.3). În cazul femeilor aflate la vârsta fertilă, trebuie verificat statusul privind sarcina înainte de inițierea tratamentului cu AYVAKYT. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 6 săptămâni după ultima doză de AYVAKYT. Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni după ultima doză de AYVAKYT. Pacientele trebuie sfătuite să-și contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătății în cazul în care rămân gravide sau dacă se suspectează o sarcină în timp ce iau AYVAKYT. Sarcina Datele provenite din utilizarea avapritinibului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). AYVAKYT nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă AYVAKYT este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia AYVAKYT, aceasta trebuie să fie informată cu privire la posibilul risc pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă avapritinibul/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu AYVAKYT și timp de 2 săptămâni după ultima doză. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele AYVAKYT asupra fertilității la om. Cu toate acestea, pe baza constatărilor non-clinice la animale, fertilitatea masculină și feminină poate fi compromisă în urma tratamentului cu avapritinib (vezi pct. 5.3).