RCP · AUGTYRO 40 mg

Tratamentul cu AUGTYRO trebuie inițiat și supravegheat de medici cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Testarea ROS1

Selecția pacienților pentru tratamentul cu repotrectinib, pe baza statusului ROS1-pozitiv în NSCLC, trebuie efectuată cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (IVD) cu marcaj CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1 și 5.1).

Testarea NTRK

Selecția pacienților pentru tratamentul cu repotrectinib, pe baza statusului NTRK-pozitiv în tumori solide, trebuie efectuată cu ajutorul unui dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (IVD) cu marcaj CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă nu este disponibil dispozitivul pentru IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un test validat alternativ (vezi pct. 4.1, 4.4 și 5.1).

Doze

Cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, ROS1-pozitiv

Doza recomandată pentru adulți este de 160 mg repotrectinib, administrată o dată pe zi timp de 14 zile, urmată de doza de 160 mg repotrectinib, administrată de două ori pe zi, până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Tumori solide pozitive pentru fuziunea de gene de tipul NTRK

Doza recomandată pentru adulți și pentru adolescenți și copii cu vârsta de 12 ani și peste este de 160 mg repotrectinib, administrată o dată pe zi timp de 14 zile, urmată de doza de 160 mg repotrectinib, administrată de două ori pe zi, până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Doză omisă

Dacă o doză este omisă sau dacă un pacient prezintă vărsături în orice moment după administrarea unei doze, dozele ulterioare trebuie continuate conform prescripției. Nu trebuie luate două doze în același timp.

Modificări ale dozei în caz de reacții adverse

Reducerile recomandate ale dozelor în caz de reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 1:

Tabelul 1: Reducerile recomandate ale dozelor în caz de reacții adverse

Modificările recomandate ale dozelor în cazul anumitor reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 2 (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 2: Modificările recomandate ale dozelor în cazul anumitor reacții adverse

*Grad evaluat conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse, ale institutului NCI, versiunea 4.0

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. AUGTYRO nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie totală > 1,0 până la 1,5 ori LSN sau AST > LSN) AUGTYRO nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 ori LSN) sau severă (bilirubinemie totală > 3 ori LSN) și AUGTYRO nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată/severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea AUGTYRO la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu NSCLC ROS1-pozitiv nu au fost stabilite.

Siguranța și eficacitatea AUGTYRO la copii cu vârsta sub 12 ani cu tumori solide NTRK-pozitive nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

AUGTYRO este pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghițite întregi, la aceeași oră în fiecare zi. Capsulele nu trebuie deschise, zdrobite, mestecate și conținutul capsulei nu trebuie dizolvat.

AUGTYRO poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2), dar nu trebuie luat cu grepfrut, suc de grepfrut sau portocale de Sevilla (vezi pct. 4.5).

nteracțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Pe baza datelor in vitro, repotrectinib este un substrat pentru CYP3A4 și gp P.

6 Efectele altor medicamente asupra repotrectinib

Efectul inhibitorilor CYP3A4 și al inhibitorilor gp P asupra repotrectinib Administrarea orală concomitentă de doze repetate de itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4 și gp P) cu o doză unică de 80 mg de repotrectinib a crescut ASC0-inf a repotrectinib de 5,9 ori și Cmax de 1,7 ori. Administrarea concomitentă de AUGTYRO cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 sau gp P (inclusiv, dar fără limitare la, ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, verapamil, nifedipină, felodipină, fluvoxamină, grepfrut sau portocale de Sevilla) crește concentrațiile plasmatice de repotrectinib și, prin urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Efectul inductorilor CYP3A4 și gp P asupra repotrectinib Administrarea orală concomitentă de doze repetate de rifampicină (un inductor puternic al CYP3A4 și gp P) cu o doză unică de 160 mg de repotrectinib a redus ASC0-inf a repotrectinib cu 92% și Cmax cu 79%. Administrarea concomitentă de AUGTYRO cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 sau gp P (inclusiv, dar fără limitare la, carbamazepină, fenitoină, rifampicină, sunătoare - Hypericum perforatum, apalutamidă, ritonavir) scade concentrațiile plasmatice de repotrectinib și, prin urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Efectele repotrectinib asupra altor medicamente

Efectul repotrectinib asupra substraturilor CYP3A4 Repotrectinib este un inductor moderat al CYP3A4. Administrarea concomitentă a 160 mg de repotrectinib o dată pe zi timp de 14 zile, urmată de administrarea de două ori pe zi timp de 7 zile, a redus ASC0-inf cu 69% și Cmax cu 48% ale midazolam utilizat oral ca doză unică (un substrat al CYP3A4). Se recomandă prudență când se administrează substraturi ale CYP3A4 (inclusiv, dar fără limitare la, cisapridă, ciclosporină, fentanil, tacrolimus, alfentanil, sirolimus, everolimus, lovastatină și simvastatină) concomitent cu repotrectinib, din cauza riscului de eșec terapeutic.

Efectul repotrectinib asupra substraturilor CYP2B6 Studiile in vitro indică faptul că repotrectinib este un inductor al CYP2B6. Administrarea concomitentă de AUGTYRO cu substraturi sensibile ale substraturilor CYP2B6 (inclusiv, dar fără limitare la, bupropionă, efavirenz) poate reduce expunerea la acestea.

Efectul repotrectinib asupra substraturilor enzimelor reglate de PXR Studiile in vitro indică faptul că repotrectinib poate induce enzimele reglate de receptorul pregnan X (PXR), care includ CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și UGT. Datele in vitro indică, de asemenea, faptul că repotrectinib inhibă CYP2C8, CYP2C9 și UGT1A1. Nu se cunoaște efectul net in vivo al inducției și inhibării sau relevanța clinică a acestuia. Administrarea concomitentă de AUGTYRO cu substraturi ale CYP2C8, CYP2C9 sau CYP2C19 (inclusiv, dar fără limitare la, repaglinidă, warfarină, tolbutamidă sau omeprazol) poate modifica expunerea la acestea.

Efectul repotrectinib asupra altor substraturi ale transportorilor Datele in vitro indică faptul că repotrectinib inhibă gp P, proteina rezistentă la tratamentul pentru cancerul mamar (BCRP), polipeptida organică anionică transportoare (OATP1B1), proteina de extruziune multi-medicamente și toxine (MATE1) și MATE2-K. Administrarea concomitentă de AUGTYRO cu substraturi sensibile ale gp P (inclusiv, dar fără limitare la, dabigatran etexilat, digoxină, edoxaban sau fexofenadină), BCRP (inclusiv, dar fără limitare la, metotrexat, rosuvastatină, sulfasalazină), OATP1B1 (inclusiv, dar fără limitare la, valsartan, statine), MATE1 sau MATE2-K (inclusiv, dar fără limitare la, metformin) poate crește expunerea la acestea. Relevanța clinică nu este cunoscută.

Contraceptive orale Repotrectinib este un inductor moderat al CYP3A4, care poate reduce expunerea la progestativ sau estrogen într-o măsură care ar putea reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică, inclusiv a contraceptivelor orale. Astfel, femeilor care utilizează contraceptive hormonale cu acțiune sistemică li se recomandă să utilizeze o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.6).

7 Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

ertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină sub supraveghere medicală înaintea inițierii tratamentului cu AUGTYRO.

Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficacitate crescută pe durata tratamentului cu AUGTYRO și timp de cel puțin 2 luni după administrarea dozei finale. AUGTYRO poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică, inclusiv a contraceptivelor orale. Dacă se utilizează mijloace de contracepție hormonale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie instruite să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de tip barieră (vezi pct. 4.5).

Pacienții bărbați cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească prezervative în timpul tratamentului cu AUGTYRO și timp de 4 luni după administrarea dozei finale.

Sarcina

Nu sunt disponibile date despre utilizarea AUGTYRO la femeile gravide. Pe baza studiilor la animale și a mecanismului de acțiune, repotrectinib poate dăuna fătului atunci când este administrat femeilor gravide. AUGTYRO nu trebuie utilizat decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu AUGTYRO. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficacitate crescută (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă repotrectinib sau metaboliții săi se excretă în laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu AUGTYRO și timp de 10 zile după administrarea dozei finale.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu repotrectinib (vezi pct. 5.3). Efectul repotrectinib asupra fertilității la bărbați și femei este necunoscut.