RCP · ATORVASTATINA GEMAX PHARMA 20 mg

Doze

Înainte de administrarea Atorvastatină Gemax Pharma, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard, regim alimentar care trebuie continuat în timpul tratamentului cu Atorvastatină Gemax Pharma.

Dozele trebuie individualizate corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-C, obiectivului terapiei, precum şi răspunsului terapeutic al pacientului.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia combinată (mixtă)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar răspunsul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg. Ulterior, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o rășină fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Dozele mai mari pot fi necesare pentru obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Insuficienţă hepatică

Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atorvastatina este contraindicată la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează concomitent cu atorvastatină medicamente antivirale pentru hepatită C, elbasvir/grazoprevir, sau letermovir, pentru profilaxia infecției cu cytomegalovirus, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează letermovir în asociere cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Pacienţi vârstnici

Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani care utilizează dozele recomandate este similară cu cea întâlnită în populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemia

Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experiență în tratamentul hiperlipidemiei la copii și adolescenți, iar pacienții trebuie reevaluți în mod regulat pentru a evalua progresul.

Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatin este de 10 mg pe zi (vezi pct 5.1). Doza poate fi crescută la 80 mg zilnic, în funcție de răspuns și tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcție de scopul recomandat al terapiei. Ajustările trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Titrarea dozei la 80 mg zilnic este susținută de datele studiului la adulți și de datele clinice limitate din studiile efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate privind siguranța și eficacitatea disponibile la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani proveniți din studii deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Alte forme farmaceutice/concentrații pot fi mai potrivite pentru această grupă de pacienți.

Mod de administrare

Atorvastatină Gemax Pharma este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportoarelor hepatice, al polipeptidelor transportoare anionice organice 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport, poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate în tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir ) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate. Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, letermovir) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1). Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Ezetimibă Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, decât atunci când fiecare medicament a fost administrat în monoterapie. Acid fusidic Riscul miopatiei, inclusiv al rabomiolizei, poate fi crescut de administrarea sistemică concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este cunoscut încă. La pacienții cărora li s-a administrat această asociere, au fost raportate cazuri de rabdomioliză (unele finalizate cu deces). Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu acid fusidic. (vezi pct 4.4). Colchicină Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatină administrată concomitent cu colchicină, și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină. Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător. Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină în doză de 80 mg pe zi cu warfarină, a determinat o scădere uşoară de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă doar la adulti. Dimensiunea interacțiunilor la copii și adolescenți nu este cunoscută. Interacțiunile menționate mai sus pentru adulți și atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii și adolescenți. Interacțiunile medicamentoase Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent şi doza Atorvastatină Doza (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice# Glecaprevir 400 mg o dată pe zi / Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 7 zile 8,3 Este contraindicată administrarea concomitentă cu medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/Ritonavir 200 mg de două ori pe zi ,

8 zile (zilele 14 -21)

40 mg în ziua 1, 10 mg

în ziua 20 9,4 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, a nu se depăşi doza de 10 mg atorvastină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi. Telaprevir 750 mg q8h,

10 zile

20 mg, o dată pe zi 7,9

Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă

10 mg o dată pe zi,

timp de 28 de zile 8,7 Lopinavir 400 mg de două ori pe zi / Ritonavir 100 mg de două ori pe zi , 14 zile

20 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi. Claritromicină 500 mg de două ori pe zi, 9 zile

80 mg o dată pe zi,

timp de 8 zile 4,5 Saquinavir 400 mg de două ori pe zi/Ritonavir (300 mg de două ori pe zi de la zilele 5-7, doză crescută până la 400 mg de două ori pe zi în ziua 8), zilele 4-18, 30 minute după administrarea de atorvastatină

40 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi. Darunavir 300 mg de două ori pe zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi,

9 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 4 zile

40 mg, doză unică 3,3

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/Ritonavir

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 2,5 100 mg de două ori pe zi,

14 zile

Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile 2,3 Elbasvir 50 mg o dată pe zi Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, timp de 13 zile

10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină

nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg pe durata administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg o dată pe zi, timp de 10 zile

20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină

nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg pe durata administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe zi,

timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări specifice. Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi*

40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată

administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 de zile

40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea

tratamentului sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile

10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze

maxime mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză unică

80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări

specifice Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi, 2 săptămâni

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice. Colestipol 10 g de două ori pe zi, 28 zile

40 mg o dată pe zi,

timp de 28 săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice. Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu şi aluminium, 30 ml de patru ori pe zi, 2 săptămâni

10 mg o dată pe zi,

timp de 15 zile 0,66 Fără recomandări specifice. Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile

10 mg, timp de 3 zile 0,59 Fără recomandări

specifice. Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile (administrate în acelaşi timp)

40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea

concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile (doze separate)

40 mg, doză unică 0,20

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză

iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză

iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi, 7 zile

40 mg doză unică 2.3 Se recomandă o doză

iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). # A se vedea secțiunile 4.4 și 4.5 pentru semnificație clinică. * Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Administrarea unui pahar de suc de grepfrut de 240 ml a determinat, de asemenea, o ASC scăzută de 20,4% pentru metabolitul ortohidroxic. Cantități mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC de 2,5 ori și ASC a inhibitorilor activi (atorvastatină și metaboliți) HMGCoA reductază de 1,3 ori. ** Raportul bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după doză. Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Doza de atorvastatină Medicament administrat concomitent Medicament/Doză (mg) Raportul ASC & Recomandări Clinice

80 mg o dată pe zi,

timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,

20 de zile

1,15 Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe zi,

timp de 22 de zile Contraceptive orale o dată pe zi, 2 luni - noretindronă 1 mg - etinilestradiolul 35 μg 1,28 1,19 Fără recomandări specifice.

80 mg o dată pe zi,

timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

10 mg, o dată pe zi Tipranavir 500 mg de două

ori pe zi /ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe zi,

timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi /ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice. & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). * Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect detectabil puțin sau deloc asupra clearance-ului fenazonei.

Femei aflate la vârsta fertilă Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.3). Sarcina Atorvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare. Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).