RCP · ATORVASTATINA ARENA 20 mg

Doze Înainte de administrarea Atorvastatina Arena, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuată în timpul tratamentului cu Atorvastatina Arena.

Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei, precum şi răspunsului fiecărui pacient. Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hipercolesterolemia combinată (mixtă) La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Atorvastatina Arena pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă Doza iniţială este de 10 mg Atorvastatina Arena pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la

2 fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe zi, sau, la doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, se administrează suplimentar un chelator de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între 10mg şi 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie să fie administrată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare În studiile de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. În scopul atingerii nivelurilor de LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, în conformitate cu ghidurile actuale.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Atorvastatina Arena trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Atorvastatina Arena este contraindicat pacienţilor cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Persoane vârstnice Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta de peste 70 de ani şi la pacienţii adulţi.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat pentru aprecierea evoluţiei.

Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi mai mare, este de 10 mg atorvastatină pe zi, cu creştere treptată până la 20 mg pe zi. Creşterea treptată trebuie efectuată în funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea pacientului. La acest grup populaţional, datele de siguranţă privind administrarea dozelor mai mari de 20 mg, corespunzător la 0,5 mg/kg, sunt limitate.

Datele disponibile în prezent referitoare la grupul de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani sunt limitate (vezi pct. 5.1). Atorvastatina este contraindicată pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta mai mică de 10 ani.

Pentru această categorie de pacienţi pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.

Mod de administrare Atorvastatina Arena este un medicament cu administrare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină trebuie administrată în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Efectul administrarii concomitente de medicamente asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de citocromul P4503A4 (CYP3A4) şi este un substrat pentru transportul proteinelor, transportorul de preluare hepatic OATP1B1. Când atorvastatina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei şi concomitent riscul de apariţie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut şi în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potenţial de a induce miopatia, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4). Inhibitorii de CYP3A4 A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de atorvastatină (vezi tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, indinavir, darunavir etc) şi atorvastatină trebuie evitată. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatină şi monitorizarea atentă a pacientului (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină (vezi tabelul 1). Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost observat în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor interacţiunii între amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4, astfel încât administrarea lor concomitentă cu atorvastatina poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice la atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, se recomandă administrarea unei doze maxime mai mică de atorvastatină şi monitorizarea clinică atentă a pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului este recomandată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a inductorilor citocromului P4503A (de exemplu: efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inducţia citocromului P4503A şi inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de atorvastatină şi rifampicină este recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu reducerea semnificativă a concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină din hepatocite este, cu toate acestea, necunoscut şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru evaluarea eficacitaţii tratamentului. Inhibitori ai proteinei de transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. În situaţia în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacităţii tratamentului (vezi Tabelul 1). Gemfibrozilul / derivaţi de acid fibric Utilizarea fibraţilor, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebutrebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4). Ezetimib Utilizarea de ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Din acest motiv, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor. Colestilpol Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost scăzute (cu aproximativ 25%) în cazul administrării concomitente de colestilpol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestilpol, decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente. Acid fusidic Nu au fost efectuate studii asupra interacţiunii între atorvastatin şi acid fusidic. Ca şi în cazul altor statine, în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate evenimente musculare asociate administrării concomitente de atorvastatină şi acid fusidic, inclusiv rabdomioliză. Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi întreruperea temporară a administrării de atorvastatină, dacă este cazul. Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie. Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente Digoxina Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienţii în tratament cu digoxină vor fi monitorizaţi corespunzător. Contraceptivele orale Administrarea concomitentă de Atorvastatina Arena şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de noetindronă şi etinilestradiol. Warfarină Într-un studiu clinic la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, s-a observat că administrarea concomitentă de 80 mg atorvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, de circa 1,7 secunde, a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate numai foarte rare cazuri de interacţiune anticoagulantă semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu atorvastatină, la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice si suficient de frecvent, imediat după începerea tratamentului, pentru a fi siguri că nu s-a produs nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce s-a documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale de timp similare cu cele recomandate în mod uzual pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe administrarea, va fi reluată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu au primit anticoagulante. Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi. Tabel 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamente administrate concomitent şi regimul de dozare Atorvastatină Doza (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică# Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 zile (zilele 14 - 21)

40 mg în ziua

1, 10 mg în ziua 20 ↑ 9.4 ori Dacă este necesară administrarea concomitentă cu atorvastatină, nu trebuie depăşită doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile

20 mg, doză

unică ↑ 7,9 ori Ciclosporină 5.2 mg/kg/zi, doză constantă

10 mg OD

pentru 28 zile ↑ 8.7 ori Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 zile

20 mg OD

pentru 4 zile ↑ 5.9 ori Dacă este necesară administrarea concomitentă cu atorvastatină, se recomandă o doză de întreţinere mai mică de atorvastatină. La doze mai mari de 20 mg atorvastatină se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Claritromicină 500 mg BID,

9 zile

80 mg OD

pentru 8 zile ↑ 4.4 ori Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID zilele 5-7, crescut la 400 mg BID în ziua 8), zilele 4-18, 30 min după administrarea atorvastatinei

40 mg OD

pentru 4 zile ↑ 3.9 ori Dacă este necesară administrarea concomitentă cu atorvastatină, se recomandă o doză de întreţinere mai mică de atorvastatină. La doze mai mari de 40 mg atorvastatină se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 zile

10 mg OD

pentru 4 zile ↑ 3.3 ori Itraconazole 200 mg OD,

4 zile

40 mg SD ↑ 3.3 ori

Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 zile

10 mg OD

pentru 4 zile ↑ 2.5 ori Fosamprenavir 1,400 mg BID,

14 zile

10 mg OD

pentru 4 zile ↑2.3 ori Nelfinavir 1,250 mg BID,

14 zile

10 mg OD

pentru 28 zile ↑ 1.7 ori ^ Fără recomandări speciale Suc de Grapefruit, 240 ml OD *

40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul

concomitent de suc de grapefruit în cantitate mare şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau ajustarea dozei de diltiazem se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică a pacienţilor. Eritromicină 500 mg QID,

7 zile

10 mg, SD ↑33%^ Se recomandă doză maximă

scăzută şi monitorizarea pacienţilor Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑18% Fără recomandări speciale. Cimetidină 300 mg QID,

2 săptamâni

10 mg OD

pentru

4 săptpmâni

↓ mai puțin de 1%^ Fără recomandări speciale Suspensie antiacidă de magneziu și hidroxid de aluminiu, 30 ml QID,

2 săptămâni

10 mg OD

pentru

4 săptămâni

↓ 35%^ Fără recomandări speciale Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru

3 zile

↓ 41% Fără recomandări speciale Rifampin 600 mg OD, 7 zile (administrate concomitent)

40 mg SD ↑ 30% Dacă nu poate fi evitată

administrarea concomitentă, se recomandă administrarea simultana a atorvastatinei cu rifampina, cu monitorizare clinică. Rifampin 600 mg OD, 5 zile (doze separate)

40 mg SD ↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg BID,

7 zile

40 mg SD ↑ 35% Se recomandă doză iniţială

scăzută şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă doză iniţială scăzută şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Boceprevir 800 mg de 3 ori pe zi, 7 zile

40 mg doză

unică ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză mai mică de inițiere și monitorizare clinică a pacienţilor. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Data furnizată ca x-ori schimbarea reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă a medicamentelor şi atorvastatină în monoterapie (adică 1-ori = nicio modificare). Data furnizată ca % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare). # Vezi pct 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Aportul unui pahar cu 240 ml suc de grapefruit a condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul activ. Cantităţi mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC pentru atorvastatină de 2,5 ori şi ASC pentru compuşii activi (atorvastatină şi metaboliţi). ^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei. Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓” OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatină şi regimul de dozare Medicament administrat concomitent Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică

80 mg OD

pentru

10 zile

Digoxin 0,25 mg OD, 20 zile ↑15% Pacienţii trataţi cu digoxin vor fi monitorizaţi corespunzător.

40 mg OD

pentru

22 zile

Contraceptive orale OD, 2 luni - noretindronă 1 mg -etinil-estradiol

35 µg

↑28% ↑19% Fără recomandări speciale

80 mg OD

pentru

15 zile

* Fenazonă, 600 mg SD ↑3% Fără recomandări speciale

10 mg, o data

pe zi Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile Fără modificări Fără recomandări speciale

10 mg, o data

pe zi timp de

4 zile

Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile ↓ 27% Fără recomandări speciale

10 mg o data

pe zi timp de

4 zile

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile Fără modificări Fără recomandări speciale & Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare). * Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină şi fenazonă are un efect minor sau nedetectabil asupra clearancelui fenazonei. Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓” OD = o dată pe zi; SD = doză unică

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Sarcina Atorvastatina Arena este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentraţiilor plasmatice intrauterine a inhibitorilor de HMG-CoA-reductază. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronicb şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Atorvastatina Arena nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, la cele care încearcă să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui întrerupt pe durata sarcinii sau până se stabileşte absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Este cunoscut faptul că atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. La şobolan, concentraţiile de atorvastatină şi metaboliţi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3). Datorită riscului potenţial de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile aflate în tratament cu Atorvastatina Arena trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă (vezi pct. 5.3)