RCP · ATORIS 80 mg

Doze

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard înainte de a începe tratamentul cu Atoris şi trebuie să continue acest regim alimentar în timpul tratamentului cu Atoris.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivul terapiei precum şi de răspunsul fiecărui pacient.

Doza iniţială uzuală este 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atoris 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu Atoris 10 mg administrat o dată pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină pe zi. Ulterior, fie se poate creşte doza până la maxim 80 mg pe zi fie se poate asocia la tratamentul cu atorvastatină 40 mg o dată pe zi o răşină fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Doza de atorvastatină recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie a bolilor cardiovasculare

În studiile de prevenţie primară, doza utilizată a fost de 10 mg pe zi. Pentru obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Atoris trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atoris este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Utilizare la vârstnici

Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani, care utilizează dozele recomandate, sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul hiperlipidemiilor specifice acestor grupe de vârstă, iar pacienţii trebuie reevaluaţi regulat.

Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în vârstă de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută la 80 mg pe zi, în funcție de răspuns și de tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcție de scopul recomandat al terapiei. La intervale de 4 săptămâni sau mai mult trebuie făcute ajustări ale dozei. Creșerea dozei la 80 mg zilnic este susținută de rezulate ale studiilor clinice la adulți și de date clinice limitate din studiile efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate cu privire la siguranță și eficacitate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Pentru această categorie de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii ale medicamentului.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Mod de administrare

Atoris se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează în priză unică şi poate fi luată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatică 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De asemenea, riscul poate creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamente cu potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inhibitorii CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul hepatitei C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu poate fi evitată, se recomandă administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). În cazul utilizării concomitente a eritromicinei cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Se ştie că atât amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Prin urmare, trebuie luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei sau după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată. Inductorii CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al enzimelor citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1), administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea administrării de atorvastatină după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la nivel hepatocitar este, cu toate acestea, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Inhibitorii de transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina, letermovir) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabelul 1). Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivatele de acid fibric Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a derivatelor acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie utilizată doza minimă eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4). Ezetimib Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor. Colestipol Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute (raportul concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparative cu administrarea acestora în monoterapie. Totuşi, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestilpol, decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic pe cale sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții la care s-a administrat această asociere. Dacă administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată necesară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct. 4.4). Colchicină Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, la administrarea concomitentă a acestora au fost raportate cazuri de miopatie, prin urmare, este necesară precauție în cazul administrării concomitentă de atorvastatină și colchicină. Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente Digoxină În cazul administrării dozelor repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi adecvat. Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi la care se administrează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au fost raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii la care se administrează anticoagulante, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul tratamentului, pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea timpului de protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienţii la care se administrează anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau tratamentul întrerupt, trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante. Tabelul 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicament administrat concomitent şi doze Atorvastatină Doză (mg) Modificare ASC& Recomandare clinică # Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

10 mg o dată pe

zi pentru 7 zile 8,3 Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg x 2 pe zi Ritonavir 200 mg x 2 pe zi,

8 zile (ziua 14 până la 21)

40 mg în ziua 1,

10 mg în ziua 20

9,4 Dacă administrarea concomitentă de atorvastatină este necesară, nu se va depăşi doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile

20 mg o dată pe

zi 7,9 Ciclosporină 5,2 mg/kg greutate corporală pe zi, doză stabilă

10 mg o dată pe

zi timp de 28 zile 8,7 Lopinavir 400 mg x 2 pe zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,

14 zile

20 mg o dată pe

zi timp de 4 zile 5,9 Dacă administrarea concomitentă de atorvastatină este necesară, se recomandă doze de întreţinere mai mici de atorvastatină. La doze de atorvastatină de peste 20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Claritromcină 500 mg x 2 pe zi, 9 zile

80 mg o dată pe

zi timp de 8 zile 4,5 Saquinavir 400 mg x 2 pe zi/ Ritonavir 300 mg x 2 pe zi din ziua 5-7, creştere a dozei la 400 mg x 2 pe zi în ziua a 8-a), zile 4-18, la 30 minute după administrarea atorvastatinei

40 mg o dată pe

zi timp de 4 zile 3,9 Dacă administrarea concomitentă de atorvastatină este necesară, se recomandă doze de întreţinere mai mici de atorvastatină. La doze de atorvastatină de peste 40 mg, se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Darunavir 300 mg x 2 pe zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,

9 zile

10 mg o dată pe

zi timp de 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg pe zi,

4 zile

40 mg doză

unică 3,3 Fosamprenavir 700 mg x 2 pe zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi,

14 zile

10 mg o dată pe

zi timp de 4 zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe zi, 14 zile

10 mg o dată pe

zi timp de 4 zile 2,3 Elbasvir 50 mg pe zi/ Grazoprevir 200 mg pe zi,

13 zile

10 mg, doză

unică 1,95 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg pe zi,

10 zile

20 mg, doză

unică 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi,

14 zile

10 mg o dată pe

zi timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări clinice specifice. Suc de grepfrut 240 ml pe zi* 40 mg, doză unică 1,37 În timpul tratamentului cu atorvastatină, nu se recomandă ingestia concomitentă a unor cantităţi mari de suc de grepfrut. Diltiazem 240 mg pe zi,

28 zile

40 mg, doză

unică 1,51 După iniţierea tratamentului sau la ajustarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienţilor. Eritromicină 500 mg x 4 pe zi,

7 zile

10 mg, doză

unică 1,33 Doză maximă mai mică şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări clinice specifice. Cimetidină 300 mg x 4 pe zi,

2 săptămâni

10 mg o dată pe

zi timp de 2 săptămâni 1,00 Fără recomandări clinice specifice. Colestipol 10 g de două ori pe zi, 24 săptămâni

40 mg o dată pe

zi timp de 8 săptămâni 0,74** Fără recomandări speciale. Suspensie antiacidă cu hidroxid de magneziu şi aluminiu, 30 ml x 4 pe zi,

17 zile

10 mg o dată pe

zi timp de 15 zile 0,66 Fără recomandări clinice specifice. Efavirenz 600 mg pe zi,

14 zile

10 mg timp de 3

zile 0,59 Fără recomandări clinice specifice. Rifampicină 600 mg pe zi, 7 zile, în administrare concomitentă

40 mg doză

unică 1,12 Dacă administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină este necesară, se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Rifampicină 600 mg pe zi, 5 zile (doze separate)

40 mg doză

unică 0,20 Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi,

7 zile

40 mg doză

unică 1,35 Doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Fenofibrat 160 mg pe zi,

7 zile

40 mg doză

unică 1,03 Doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Boceprevir 800 mg de 3 ori pe zi, 7 zile

40 mg doză

unică 2,3 Se recomandă o doză mai mică de inițiere și monitorizare clinică a pacienţilor. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţie clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut a determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor cantităţi mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active (atorvastatină şi metaboliţi) inhibitorilor HMG-CoA reductazei. ** Raport bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatină Doze Medicament administrat concomitent Medicament/doză (mg) Modificări ale ASC& Recomandări clinice

80 mg o dată pe

zi timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, timp de 20 zile 1,15 Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe

zi timp de 22 zile Contraceptive orale o dată pe zi, timp de 2 luni - noretindronă 1 mg - etinilestradiol 35 μg 1,28 1,19 Fără recomandări specifice.

80 mg o dată pe

zi timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe

zi Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe

zi timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe

zi timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice. & Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe). * Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei. Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii şi adolescenţi este necunoscut. În cazul copiilor şi adolescenţilor, trebuie luate în considerare interacţiunile menţionate la adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Sarcina Atoris este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării de atorvastatină în timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic, prin urmare întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste cauze, Atoris nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să devină gravide sau femei care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atoris trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se dovedeşte absența sarcinii (vezi pct. 4.3.) Alăptarea Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu Atoris nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).