RCP · ATORIS 20 mg

Doze Înainte de administrarea Atoris, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuat în timpul tratamentului cu Atoris.

Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă) La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Atoris pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă Doza iniţială este de 10 mg Atoris pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe zi sau, la doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, se administrează suplimentar un chelator de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între 10 mg şi 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie să fie administrată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare În studiile de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. În scopul atingerii nivelurilor de LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, în conformitate cu ghidurile actuale.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Atoris trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Atoris este contraindicat pacienţilor cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Persoane vârstnice

Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta de peste 70 de ani şi la pacienţii adulţi.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie: Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat pentru aprecierea evoluţiei.

Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în vârstă de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută la 80 mg pe zi, în funcție de răspuns și de tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcție de scopul recomandat al terapiei. La intervale de 4 săptămâni sau mai mult trebuie făcute ajustări ale dozei. Creșterea dozei la 80 mg zilnic este susținută de rezultatele studiilor clinice efectuate la adulți și de datele clinice limitate din studiile efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate cu privire la siguranță și eficacitate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele. Pentru această categorie de pacienţi pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Mod de administrare Atoris este un medicament cu administrare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină trebuie administrată în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) şi este un substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatică 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al transportorilor de eflux ai glicoproteinei P (gpP) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Când atorvastatina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei şi, concomitent, riscul de apariţie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut şi în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potenţial de a induce miopatia, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inhibitorii de CYP3A4 A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de atorvastatină (vezi tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul hepatitei C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc) şi atorvastatină trebuie evitată. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatină şi monitorizarea atentă a pacientului (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină (vezi tabelul 1). Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost observat în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor interacţiunii între amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4, astfel încât administrarea lor concomitentă cu atorvastatina poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, se recomandă administrarea unei doze maxime mai mică de atorvastatină şi monitorizarea clinică atentă a pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului este recomandată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a inductorilor citocromului P450 3A (de exemplu: efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inducţia citocromului P450 3A şi inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de atorvastatină şi rifampicină este recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu reducerea semnificativă a concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină din hepatocite este, cu toate acestea, necunoscut şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru evaluarea eficacitaţii tratamentului. Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor de transport pot creşte expunerea sistemică la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportatorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, gpP și BCRP, ceea ce duce la creșterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra expunerii atorvastatinei în hepatocite nu este cunoscut. În situaţia în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacităţii tratamentului (vezi Tabelul 1). Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivaţi de acid fibric Utilizarea fibraţilor, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Ezetimib Utilizarea de ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Din acest motiv, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor. Colestipol Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost scăzute (raport al concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestipol, decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie. Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4). Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie. Daptomicină Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză în cazul administrării concomitente de inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu atorvastatină) cu daptomicină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea clinică adecvată (vezi pct. 4.4). Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente Digoxina Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienţii în tratament cu digoxină vor fi monitorizaţi corespunzător. Contraceptivele orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarină Într-un studiu clinic la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, s-a observat că administrarea concomitentă de 80 mg atorvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, de circa 1,7 secunde, a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de

15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate numai foarte rare cazuri de interacţiune

anticoagulantă semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu atorvastatină, la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent, imediat după începerea tratamentului, pentru a fi siguri că nu s-a produs nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce s-a documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale de timp similare cu cele recomandate în mod uzual pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe administrarea, va fi reluată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu au primit anticoagulante. Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct.

4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamente administrate concomitent şi schema terapeutică Atorvastatină Doza (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică# Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 zile

10 mg OD

pentru 7 zile 8,3 Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 zile (zilele 14 - 21)

40 mg în ziua

1, 10 mg în ziua 20 9,4 Dacă este necesară administrarea concomitentă cu atorvastatină, nu trebuie depăşită doza de 10 mg atorvastatină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile

20 mg, doză

unică 7,9 Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză constantă

10 mg OD

pentru 28 zile 8,7 Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 zile

20 mg OD

pentru 4 zile 5,9 Dacă este necesară administrarea concomitentă cu atorvastatină, se recomandă o doză de întreţinere mai mică de atorvastatină. La doze mai mari de 20 mg atorvastatină se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Claritromicină 500 mg BID,

9 zile

80 mg OD

pentru 8 zile 4,5 Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID zilele 5-7, crescut la 400 mg BID în ziua 8), zilele 4-18, 30 min după administrarea atorvastatinei

40 mg OD

pentru 4 zile 3,9 Dacă este necesară administrarea concomitentă cu atorvastatină, se recomandă o doză de întreţinere mai mică de atorvastatină. La doze mai mari de 40 mg atorvastatină se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 zile

10 mg OD

pentru 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD 3,3 Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 zile

10 mg OD

pentru 4 zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg BID,

14 zile

10 mg OD

pentru 4 zile 2,3 Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 zile

10 mg SD 1,95 Doza de atorvastatină nu trebuie să

depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg OD, 10 zile 20 mg SD 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg BID, 14 zile 10 mg OD pentru 28 zile 1,74 Fără recomandări speciale Suc de Grepfrut, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 Nu se recomandă consumul concomitent de suc de grepfrut în cantitate mare şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD 1,51 După iniţierea tratamentului sau ajustarea dozei de diltiazem se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică a pacienţilor. Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 10 mg, SD 1,33 Se recomandă doză maximă scăzută şi monitorizarea pacienţilor Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD 1,18 Fără recomandări speciale. Cimetidină 300 mg QID,

2 săptămâni

10 mg OD

pentru

4 săptămâni

1,00 Fără recomandări speciale Colestipol 10 g BID, 24 săptămâni

40 mg OD,

timp de 8 săptămâni 0,74** Fără recomandări speciale. Suspensie antiacidă de magneziu și hidroxid de aluminiu, 30 ml QID, 17 zile

10 mg OD

pentru 15 zile 0,66 Fără recomandări speciale Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru

3 zile

0,59 Fără recomandări speciale Rifampicină 600 mg OD, 7 zile (administrate concomitent)

40 mg SD 1,12 Dacă nu poate fi evitată

administrarea concomitentă, se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei cu rifampicina, cu monitorizare clinică. Rifampicină 600 mg OD, 5 zile (doze separate)

40 mg SD 0,20

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD 1,35 Se recomandă doză iniţială scăzută şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD 1,03 Se recomandă doză iniţială scăzută şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Boceprevir 800 mg de 3 ori pe zi,

7 zile

40 mg doză

unică 2,3 Se recomandă o doză mai mică de inițiere și monitorizare clinică a pacienţilor. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul între tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie). # Vezi pct 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Consumul unui pahar cu 240 ml suc de grepfrut a condus, de asemenea, la reducerea cu 20,4% a ASC a metabolitului activ ortohidroxi. Consumul de cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi) de 1,3 ori. ** Raport bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Atorvastatină şi schema terapeutică Medicament administrat concomitent Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC& Recomandare clinică

80 mg OD

pentru

10 zile

Digoxin 0,25 mg OD, 20 zile 1,15 Pacienţii trataţi cu digoxin vor fi monitorizaţi corespunzător.

40 mg OD

pentru

22 zile

Contraceptive orale OD, 2 luni - noretindronă 1 mg - etinil-estradiol

35 µg

1,28 1,19 Fără recomandări speciale

80 mg OD

pentru

15 zile

* Fenazonă, 600 mg SD 1,03 Fără recomandări speciale

10 mg, o dată

pe zi Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 1,08 Fără recomandări speciale

10 mg, o dată

pe zi timp de

4 zile

Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile 0,73 Fără recomandări speciale

10 mg o dată

pe zi timp de

4 zile

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile 0,99 Fără recomandări speciale & Reprezintă raportul între tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie). * Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă are un efect minor sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Sarcina Atoris este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentraţiilor plasmatice intrauterine a inhibitorilor de HMG-CoA-reductază. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3). Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Atoris nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, la cele care încearcă să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui întrerupt pe durata sarcinii sau până se stabileşte absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolan, concentraţiile de atorvastatină şi metaboliţi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului potenţial de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile aflate în tratament cu Atoris trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă (vezi pct. 5.3).