RCP · ATAZANAVIR VIATRIS 150 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze

Adulţi: Doza recomandată de Atazanavir Viatris este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 şi 5.1).(vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive)

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 anişi care au o greutate corporală de minimum 15 kg) Doza de atazanavir pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Viatris trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul°1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani şi care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Viatriscu ritonavir Greutate corporală (kg) Doza de Atazanavir Viatris Doza de ritonavira administrată o dată pe zi administrată o dată pe zi

a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg):Alte forme farmaceutice ale acestui medicament pot fi disponibilepentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru forme farmaceutice alternative). Se recomandă trecerea la tratamentul cu capsule de la alte forme farmaceuticeimediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Viatris şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică: Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Viatris şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintreAtazanavir Viatris şi ritonavirnu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4), Atazanavir Viatris neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Viatris neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcină şi postpartum În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină: Este posibil ca asocierea dintre atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii interpacient pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2).

▪ Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg atazanavir în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 şi 5.2). ▪ Nu se recomandă utilizarea atazanavir în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum: După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni) Atazanavir Viatris nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu atazanavir şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir. Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este contraindicată administrarea atazanavir cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir / grazoprevir, este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Alte interacţiuni Interacţiunile dintre atazanavir şi și alte medicamente sunt prezentate în tabelele de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeuticărecomandatăde administrare a atazanavir.(vezi pct. 4.4). Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2). Interacţiunile dintre atazanavir şi alte medicamente, inclusiv cele pentru care administrarea concomitentă este contraindicată, sunt prezentate în tabelul de mai jos: Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă AGENŢI ANTI-HCV Grazoprevir 200 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC atazanavir: ↑43% (↑30% ↑57%) Cmax atazanavir: ↑12% (↑1% ↑24%) Cmin atazanavir: ↑23% (↑13% ↑134%) ASC grazoprevir: ↑958% (↑678% ↑1339%) Cmax grazoprevir: ↑524% (↑342% ↑781%) Cmin grazoprevir: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Concentrațiile de grazoprevir au crescut considerabil atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir. Administrarea concomitentă de atazanavir și elbasvir/grazoprevir este contraindicată datorită unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și a unei creșteri potențiale asociate riscului creșterii ALT (vezi pct. 4.3). Elbasvir 50 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC atazanavir: ↑7% (↓2% ↑17%) Cmax atazanavir: ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin atazanavir: ↑15% (↑2% ↑29%) ASC elbasvir: ↑376% (↑307% ↑456%) Cmax elbasvir: ↑315% (↑246% ↑397%) Cmin elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%) Concentrațiile de elbasvir au fost crescute când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg în doză unică* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25% ↑57%) Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% ↑52%) ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58% ↑136%) Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7% ↑56%) ASC pentru voxilaprevir: ↑331% (↑276% ↑393%) Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265% ↑435%) *Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice Efectul asupra expunerii la atazanavir și ritonavir nu a fost studiat. Este de așteptat: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Mecanismul de interacțiune dintre atazanavir/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gp-P și a CYP3A. Este de așteptat ca administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin voxilaprevir să determine creșterea concentrației de voxilaprevir. Administrarea concomitentă a atazanavir cu scheme terapeutice care conțin voxilaprevir nu este recomandată. Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi*) ASC pentru glecaprevir: ↑553% (↑424% ↑714%) Cmax pentru glecaprevir: ↑306% (↑215% ↑423%) Cmin pentru glecaprevir: ↑1 330% (↑885% ↑1970%) ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48% ↑82%) Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15% ↑45%) Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95% ↑168%) *Este raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir. Administrarea concomitentă a atazanavir cu glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3). MEDICAMENTE ANTIPLACHETARE Ticagrelor Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă a atazanavir cu ticagrelor nu este recomandată, din cauza potențialului de creștere a activității antiplachetare a ticagrelor. Clopidogrel Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă cu clopidogrel nu este recomandată, din cauza potențialului de scădere a activității antiplachetare a clopidogrel. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Prasugrel Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Nu este necesară ajustarea dozei când prasugrel este administrat concomitent cu atazanavir (cu sau fără ritonavir). ANTIRETROVIRALE Inhibitori de protează:Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată. Ritonavir 100 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi) Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV. ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144% ↑403%)* Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56% ↑211%)* Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1339%)* *Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4. Ritonavir 100 mg o dată pe zi este utilizat ca potenţator al farmacocineticii atazanavir. Indinavir Indinavir este asociat cu hiperbilirubinemie indirectă neconjugată din cauza inhibării UGT. Nu se recomandă administrarea concomitentă a atazanavir şi indinavir (vezi pct. 4.4). Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT) Lamivudină 150 mg de două ori pe zi + zidovudină 300 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de lamivudină şi zidovudină. Pe baza acestor date şi deoarece nu se aşteaptă ca ritonavir să aibă un impact semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere. Abacavir Administrarea concomitentă de abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir. Didanozină (comprimate tamponate) 200 mg/stavudină

40 mg, ambele

administrate în doză unică (atazanavir 400 mg doză unică) Atazanavir, administrare simultană cu ddI+d4T (în condiţii de repaus alimentar) ASC pentru atazanavir: ↓87% (↓92% ↓79%) Cmax pentru atazanavir: ↓89% (↓94% ↓82%) Cmin pentru atazanavir: ↓84% (↓90% ↓73%) Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T (repaus alimentar) ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓36% ↑67%) Cmax pentru atazanavir: ↑12% (↓33% ↑18%) Cmin pentru atazanavir: ↔3% (↓39% ↑73%) Didanozina trebuie administrată în condiţii de repaus alimentar, la

2 ore după administrarea

atazanavir cu alimente. Administrarea concomitentă a stavudineicu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la stavudină. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate. Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină. Didanozină (capsule gastrorezistente) 400 mg doză unică (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Didanozină (cu alimente) ASC pentru didanozină: ↓34% (↓41% ↓27%) Cmax pentru didanozină: ↓38% (↓48% ↓26%) Cmin pentru didanozină: ↑25% (↓8% ↑69%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei. Fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil. Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV ASC pentru atazanavir: ↓22% (↓35% ↓6%) * Cmax pentru atazanavir: ↓16% (↓30% ↔0%) * Cmin pentru atazanavir: ↓23% (↓43% ↑2%) * *Într-o analiză combinată a mai multor studii clinice, atazanavir/ritonavir 300/100 mg în administrare concomitentă cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33). Eficacitatea atazanavir/ritonavir în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxileste necunoscut. În cazul utilizării concomitente cu tenofovir fumarat de disoproxil, este recomandat să se administreze atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (toate sub forma unei doze unice împreună cu alimente) Fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil. ASC pentru fumarat de tenofovir: disoproxil ↑37% (↑30% ↑45%) Cmax pentru fumarat de tenofovir: disoproxil ↑34% (↑20% ↑51%) Cmin pentru fumarat de tenofovir: disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%) Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării de fumarat de tenofovir disoproxil , inclusiv tulburări renale. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Atazanavir (pm): toate administrate împreună cu alimente ASC pentru atazanavir: ↔0% (↓9% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir: ↑17% (↑8% ↑27%)* Cmin pentru atazanavir: ↓42% (↓51% ↓31%)* Nu se recomandă administrarea concomitentă a efavirenz cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Efavirenz 600 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 200 mg o dată pe zi) Atazanavir (pm): toate administrate împreună cu alimente ASC pentru atazanavir: ↔6% (↓10% ↑26%)*/** Cmax pentru atazanavir: ↔9% (↓5% ↑26%)*/** Cmin pentru atazanavir: ↔12% (↓16% ↑49%)*/** *Comparativ cu Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. **Pe baza comparaţiei cu valorile anterioare. Nevirapină 200 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Studiu efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV. ASC pentru nevirapină: ↑26% (↑17% ↑36%) Cmax pentru nevirapină: ↑21% (↑11% ↑32%) Cmin pentru nevirapină: ↑35% (↑25% ↑47%) ASC pentru atazanavir: ↓19% (↓35% ↑2%)* Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓15% ↑24%)* Cmin pentru atazanavir: ↓59% (↓73% ↓40%)* *Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de nevirapină și atazanavir (vezi pct. 4.4). Inhibitori de integrază Raltegravir 400 mg de două ori pe zi (atazanavir/ritonavir) ASC pentru raltegravir: ↑41% Cmax pentru raltegravir: ↑24% C12 ore pentru raltegravir: ↑77% Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1. Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir. ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru claritromicină: ↑94% (↑75% ↑116%) Cmax pentru claritromicină: ↑50% (↑32% ↑71%) Cmin pentru claritromicină: ↑160% (↑135% ↑188%) Nu se poate face nicio recomandare privind reducerea dozelor; de aceea, se recomandă administrarea cu precauţie a asocierii dintre atazanavir şi claritromicină. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă 14-OH claritromicină ASC pentru 14-OH claritromicină: ↓70% (↓74% ↓66%) Cmax pentru 14-OH claritromicină: ↓72% (↓76% ↓67%) Cmin pentru 14-OH claritromicină: ↓62% (↓66% ↓58%) ASC pentru atazanavir: ↑28% (↑16% ↑43%) Cmax pentru atazanavir: ↔6% (↓7% ↑20%) Cmin pentru atazanavir: ↑91% (↑66% ↑121%) Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină. Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. ANTIFUNGICE Ketoconazol 200 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. Ketoconazol şi itraconazol trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir, dozelede ketoconazol şi itraconazol (> 200 mg/zi) nu sunt recomandate. Itraconazol Itraconazol, similar ketoconazol, este un inhibitor puternic şi un substrat pentru CYP3A4. Pe baza datelor obţinute cu alţi IP activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol. Voriconazol 200 mg de două ori pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi) Subiecţi cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională ASC pentru voriconazol: ↓33% (↓42% ↓22%) Cmax pentru voriconazol: ↓10% (↓22% ↓4%) Cmin pentru voriconazol: ↓39% (↓49% ↓28%) ASC pentru atazanavir: ↓12% (↓18% ↓5%) Cmax pentru atazanavir: ↓13% (↓20% ↓4%) Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓28% ↓10%) ASC pentru ritonavir: ↓12% (↓17% ↓7%) Cmax pentru ritonavir: ↓9% (↓17% ↔0%) Cmin pentru ritonavir: ↓25% (↓35% ↓14%) La majoritatea pacienţilor cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. Administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir cu ritonavir nu este recomandată, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice pentru pacient justifică utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4). Atunci când este necesar tratamentul cu voriconazol, trebuie efectuată pacientului genotiparea CYP2C19, dacă este posibil. Prin urmare, dacă asocierea nu poate fi evitată, se fac următoarele recomandări în funcţie de situaţia CYP2C19: Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Voriconazol 50 mg de două ori pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi) Subiecţi fără alelă CYP2C19 funcţională ASC pentru voriconazol: ↑561% (↑451% ↑699%) Cmax pentru voriconazol: ↑438% (↑355% ↑539%) Cmin pentru voriconazol: ↑765% (↑571% ↑1 020%) ASC pentru atazanavir: ↓20% (↓35% ↓3%) Cmax pentru atazanavir: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46% ↓13%) ASC pentru ritonavir: ↓11% (↓20% ↓1%) Cmax pentru ritonavir: ↓11% (↓24% ↑4%) Cmin pentru ritonavir: ↓19% (↓35% ↑1%) La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazol semnificativ crescute. - la pacienţii cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare clinică atentă pentru pierderea eficacităţii atât a voriconazol (semne clinice), cât şi a atazanavir (răspuns virusologic). - la pacienţii fără alelă CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare atentă clinică şi de laborator a evenimentelor adverse asociate administrării voriconazol. Dacă genotiparea nu este posibilă, monitorizarea completă a siguranţei şi eficacităţii trebuie efectuată. Fluconazol 200 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi) Concentraţiile atazanavir şi fluconazol nu au fost modificate semnificativ în cazul administrării concomitente a atazanavir/ritonavir cu fluconazol. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru fluconazol şi atazanavir. ANTIMICOBACTERIENE Rifabutină 150 mg de două ori pe săptămână (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru rifabutină: ↑48% (↑19% ↑84%)** Cmax pentru rifabutină: ↑149% (↑103% ↑206%)** Cmin pentru rifabutină: ↑40% (↑5% ↑87%)** ASC pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ↑990% (↑714% ↑1 361%)** Cmax pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ↑677% (↑513% ↑883%)** Cmin pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ↑1045% (↑715% ↑1 510%)** **Când se compară cu rifabutină 150 mg o dată pe zi în monoterapie. ASC pentru rifabutină totală şi pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ↑119% (↑78% ↑169%). În studiile anterioare, parametrii farmacocinetici ai atazanavir nu au fost modificaţi de rifabutină. Atunci când se administrează în asociere cu atazanavir, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână în zile fixate (de exemplu, luni- miercuri-vineri). Este necesară o monitorizare crescută a reacţiilor adverse asociate cu rifabutină, inclusiv neutropenie şi uveită din cauza unei creşteri aşteptate a expunerii la rifabutină. Reducerea ulterioară a dozei de rifabutină la 150 mg de două ori pe săptămână în zile fixate este recomandată la pacienţii care nu tolerează doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână. Trebuie reţinut faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână poate să nu furnizeze o expunere optimă la rifabutină, conducând astfel la un risc de rezistenţă la rifamicină şi la eşecul tratamentului. Nu este necesară ajustarea dozei de atazanavir. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Rifampicină Rimfapicina este un inductor puternic al activităţii CYP3A4 şi s-a arătat a fi cauza scăderii cu 72% a ASC a atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice. Asocierea dintre rifampicină şi atazanavir este contraindicată(vezi pct. 4.3). ANTIPSIHOTICE Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 de către atazanavir, este de aşteptat să crească concentraţiile plasmatice de quetiapină. Administrarea concomitentă a quetiapinei cu atazanavir este contraindicată deoarece atazanavir poate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3). Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 de către atazanavir, este de aşteptat să crească concentraţiile plasmatice de lurasidonă. Administrarea concomitentă a lurasidonă cu atazanavir este contraindicată deoarece atazanavir poate creşte toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3). MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE Antagonişti ai receptorilor H2 Fără tenofovir Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată de 300/100 mg o dată pe zi La pacienţii netrataţi cu tenofovir, dacă se administrează concomitent atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg şi antagonişti ai receptorilor H2, nu trebuie depăşită o doză echivalentă cu 20 mg famotidină de două ori pe zi. Dacă este necesară o doză mai mare de antagonist al receptorilor H2 (de exemplu, famotidină 40 mg de două ori pe zi sau un echivalent al acesteia) se poate lua în considerare o creştere a dozei de atazanavir/ritonavir de la 300/100 mg la 400/100 mg. Famotidină 20 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↓18% (↓25% ↑1%) Cmax pentru atazanavir: ↓20% (↓32% ↓7%) Cmin pentru atazanavir: ↔1% (↓16% ↑18%) Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↓23% (↓32% ↓14%) Cmax pentru atazanavir: ↓23% (↓33% ↓12%) Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓31% ↓8%) Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓14% ↑22%) Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓13% ↑8%) Cmin pentru atazanavir: ↓14% (↓32% ↑8%) Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil) La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată de 300/100 mg o dată pe zi La pacienţii trataţi cu fumarat de tenofovir disoproxil Dacă atazanavir/ritonavir se administrează concomitent atât cu fumarat de tenofovir disoproxil, cât şi cu un antagonist al receptorilor H2, se recomandă o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir. O doză echivalentă cu 40 mg famotidină nu trebuie depăşită. Famotidină 20 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↓21% (↓34% ↓4%)* Cmax pentru atazanavir: ↓21% (↓36% ↓4%)* Cmin pentru atazanavir: ↓19% (↓37% ↑5%)* Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↓24% (↓36% ↓11%)* Cmax pentru atazanavir: ↓23% (↓36% ↓8%)* Cmin pentru atazanavir: ↓25% (↓47% ↑7%)* La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Cmax pentru atazanavir: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Cmin pentru atazanavir: ↑24% (↑10% ↑39%)* Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Cmin pentru atazanavir: ↔1,3% (↓10% ↑15)* *Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavir să scadă suplimentar cu aproximativ 20%. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH- ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2. Inhibitori ai pompei de protoni Omeprazol 40 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Atazanavir (am): 2 ore după omeprazol ASC pentru atazanavir: ↓61% (↓65% ↓55%) Cmax pentru atazanavir: ↓66% (↓62% ↓49%) Cmin pentru atazanavir: ↓65% (↓71% ↓59%) Nu este recomandată administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir și inhibitori ai pompei de protoni. În cazul în care asocierea este considerată inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă, precum şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; dozele inhibitorilor pompei de protoni comparabile cu omeprazol 20 mg nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.4). Omeprazol 20 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Atazanavir (am): 1 oră după omeprazol ASC pentru atazanavir: ↓30% (↓43% ↓14%)* Cmax pentru atazanavir: ↓31% (↓42% ↓17%)* Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46% ↓12%)* *Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de

12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că

nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni. Antiacide Antiacide şi medicamente tamponate Concentraţiile plasmatice reduse de atazanavir pot fi consecinţa pH-ului gastric crescut dacă antiacidele, inclusiv medicamentele tamponate, sunt administrate în asociere atazanavir. atazanavir trebuie administrat cu

2 ore înainte sau la 1 oră după

administrarea antiacidelor sau a medicamentelor tamponate. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de alfuzosin care pot determina hipotensiune arterială. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavirși/sauritonavir. Administrarea concomitentă alfuzosin cu atazanavir este contraindicată (vezi pct. 4.3) ANTICOAGULANTE Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD) Apixaban Rivaroxaban Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de apixaban și rivaroxaban care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 / și a gp-P de către atazanavir/ritonavir. Ritonavir este un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât și al gp-P. Atazanavir este un inhibitor al CYP3A4. Posibila inhibare a activității gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă. Administrarea concomitentă de apixaban sau rivaroxaban și atazanavir cu ritonavir nu este recomandată. Dabigatran Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de dabigatran care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P. Ritonavir este un inhibitor puternic al gp-P. Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă. Administrarea concomitentă de dabigatran și atazanavir cu ritonavir nu este recomandată. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Edoxaban Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de edoxaban care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P de către atazanavir/ritonavir. Ritonavir este un inhibitor puternic al gp-P. Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă. Trebuie exercitată precauție atunci când edoxaban este utilizat împreună cu atazanavir. Vă rugăm să consultaţi pct. 4.2 și

4.5 ale RCP-ului pentru edoxaban

pentru recomandări privind dozele adecvate de edoxaban la administrarea concomitentă cu inhibitori ai gp- P. Antagoniști ai vitaminei K Warfarină Administrarea concomitentă cu atazanavir poate duce la creșterea sau scăderea concentraţiilor de warfarină. Se recomandă ca Raportul Internaţional Normalizat (INR, International Normalised Ratio) să fie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei. ANTIEPILEPTICE Carbamazepină atazanavir poate creşte concentraţiile plasmatice de carbamazepină ca urmare a inhibării CYP3A4. Din cauza efectului inductor al carbamazepinei, reducerea expunerii la atazanavir nu poate fi exclusă. Carbamazepina în asociere cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) este contraindicată din cauza riscului de pierdere a răspunsului virusologic și de dezvoltare a rezistenței (vezi pct. 4.3). Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent. Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă concentraţiile plasmatice de fenitoină şi/sau fenobarbital ca urmare a inducerii activităţii CYP2C9 şi CYP2C19. Din cauza efectului inductor al fenitoinei/fenobarbitalului, nu poate fi exclusă reducerea expunerii la atazanavir. Fenobarbitalul şi fenitoina în asociere cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) este contraindicată din cauza riscului de pierdere a răspunsului virusologic și de dezvoltare a rezistenței (vezi pct. 4.3). Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent. Lamotrigină Administrarea concomitentă de lamotrigină şi atazanavir/ritonavir poate să scadă concentraţiile plasmatice de lamotrigină ca urmare a inducerii activităţii UGT1A4. Lamotrigina trebuie administrată cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir. Dacă este necesar, se monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE Antineoplazice Apalutamidă Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inducerea activității CYP3A4 de către apalutamidă și de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir/ritonavir. Administrarea concomitentă cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) este contraindicată, din cauza potențialului de scădere a concentrației plasmatice de atazanavir și ritonavir cu pierderea ulterioară a răspunsului virusologic și posibila rezistență la clasa inhibitorilor de protează (vezi pct. 4.3). În plus, concentrațiile plasmatice de apalutamidă pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu atazanavir/ritonavir, având ca rezultat posibilitatea de apariție a evenimentelor adverse grave, inclusiv a crizelor convulsive. Encorafenib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă de encorafenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) este contraindicată, din cauza potențialului de pierdere a răspunsului virusologic și de dezvoltare a rezistenței, de creștere a concentrației plasmatice de encorafenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3). Ivosidenib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă de ivosidenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) este contraindicată, din cauza potențialului de pierdere a răspunsului virusologic și de dezvoltare a rezistenței, de creștere a concentrației plasmatice a ivosidenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3). Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate interfera cu metabolizarea irinotecan, determinând creşterea toxicităţii acestuia. Dacă atazanavir este administrat concomitent cu irinotecan, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecan. Imunosupresoare Ciclosporină Tacrolimus Sirolimus Concentraţiile acestor imunosupresoare pot fi crescute în cazul administrării concomitente de atazanavir, ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a concentraţiei terapeutice a acestor medicamente, până când concentraţiile lor plasmatice se stabilizează. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE Antiaritmice Amiodaronă, Lidocaină administrată sistemic, Chinidină Concentraţiile acestor antiaritmice pot fi crescute atunci când se administrează concomitent atazanavir. Mecanismul de interacţiune dintre amiodaronă sau lidocaină administrată sistemic/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir. Se impune precauţie şi, atunci când este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice. Utilizarea concomitentă a chinidinei este contraindicată (vezi pct. 4.3). Blocante ale canalelor de calciu Bepridil atazanavir nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic. Administrarea concomitentă cu bepridil este contraindicată (vezi pct. 4.3) Diltiazem 180 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru diltiazem: ↑125% (↑109% ↑141%) Cmax pentru diltiazem: ↑98% (↑78% ↑119%) Cmin pentru diltiazem: ↑142% (↑114% ↑173%) ASC pentru dezacetil-diltiazem: ↑165% (↑145% ↑187%) Cmax pentru dezacetil-diltiazem: ↑172% (↑144% ↑203%) Cmin pentru dezacetil-diltiazem: ↑121% (↑102% ↑142%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Se recomandă o reducere cu 50% a dozei iniţiale de diltiazem, cu creşterea treptată ulterioară în funcţie de necesităţi şi de rezultatele monitorizării ECG. Verapamil Concentraţiile serice de verapamil pot fi crescute de atazanavir, ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4. Este necesară precauţie atunci când verapamil se administrează concomitent cu atazanavir. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă CORTICOSTEROIZI Dexametazonă și alți corticosteroizi (toate căile de administrare) Administrarea concomitentă cu dexametazonă sau alți corticosteroizi care induc CYP3A poate duce la pierderea efectului terapeutic al atazanavir și la dezvoltarea rezistenței la atazanavir și/sau ritonavir. Trebuie luat în considerare tratamentul cu alți corticosteroizi. Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inducerea activității CYP3A4 de către dexametazonă și inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă de corticosteroizi (toate căile de administrare) care sunt metabolizați de CYP3A, în special pentru utilizare pe termen lung, poate crește riscul apariției efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing și supresia suprarenală. Trebuie luat în considerare beneficiul potențial al tratamentului comparativ cu riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor. Pentru administrarea concomitentă a corticosteroizilor administrați pe cale cutanată, sensibili la inhibarea activității CYP3A, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru corticosteroidul în cauză în ceea ce privește afecțiunile sau utilizările care sporesc absorbția sistemică a acestuia. Propionat de fluticazonă intranazal

50 µg de 4 ori pe zi,

timp de 7 zile (ritonavir 100 mg capsule de două ori pe zi) Și Corticosteroizi cu administrare pe cale inhalatorie/nazală Concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în timp ce concentraţiile plasmatice ale cortizolului intrinsec au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% 82-89%). Se poate aştepta apariţia unor efecte mai accentuate atunci când propionatul de fluticazonă este inhalat. La pacienţii trataţi cu ritonavir şi la care s-a administrat inhalator sau intranazal propionat de fluticazonă s-au raportat efecte sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindrom Cushing şi supresie suprarenaliană; acestea pot, de asemenea, să apară şi în cazul administrării altor corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimelor 3A ale citocromului P450, de exemplu budesonidă. Nu se cunosc până în prezent efectele expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir. Mecanismul de acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Utilizarea concomitentă a atazanavir (cu sau fără ritonavir) cu alți corticosteroizi cu administrare pe cale inhalatorie/nazală este de așteptat să producă aceleași efecte. Nu se recomandă administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu aceşti glucocorticoizi metobolizați de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare reducerea dozei de glucocorticoid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice sau trecerea la un alt glucocorticoid care nu este substrat pentru CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). Mai mult decât atât, în cazul întreruperii administrării de glucocorticoizi, poate fi necesară reducerea treptată a dozei pentru o perioadă mai lungă de timp. Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Utilizarea concomitentă a corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) poate crește concentrațiile plasmatice ale corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală. A se utiliza cu precauție. Luați în considerare alternative la corticosteroizii cu administrare pe cale inhalatorie/nazală, în special pentru utilizarea pe termen lung. DISFUNCŢIE ERECTILĂ Inhibitori ai PDE5 Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina concentraţii crescute ale inhibitorului PDE5 şi o creştere a frecvenţei evenimentelor adverse asociate cu PDE5, inclusiv hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism. Mecanismul acestei interacţiuni este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra acestor posibile reacţii adverse atunci când se utilizează inhibitori ai PDE5 pentru tratamentul disfuncţiei erectile în asociere cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Pentru informaţii suplimentare cu privire la administrarea concomitentă a atazanavir cu sildenafil vezi, de asemenea, HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORULUI HORMONULUI DE ELIBERARE A GONADOTROPINEI (GnRH) Elagolix Mecanismul de interacțiune este reprezentat de creșterea anticipată a expunerii la elagolix în prezența inhibării CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a elagolix 200 mg de două ori pe zi cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) timp de peste

1 lună, din cauza riscului potențial

de reacții adverse, cum ar fi pierderea osoasă și creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice. Limitați administrarea concomitentă de elagolix 150 mg o dată pe zi cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) la

6 luni.

Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă INHIBITORI AI KINAZEI Fostamatinib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Utilizarea concomitentă de fostamatinib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) poate crește concentrația plasmatică de R406, metabolitul activ al fostamatinibului. Monitorizați toxicitatea expunerii la R406, care are ca rezultat evenimente adverse legate de doză, cum ar fi hepatotoxicitatea și neutropenia. Poate fi necesară reducerea dozei de fostamatinib. PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE Sunătoare (Hypericum perforatum) Utilizarea concomitentă a preparatelor pe bază de sunătoare cu atazanavir este de aşteptat să determine reducerea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavir cu preparate care conţin sunătoare este contraindicată. CONTRACEPTIVE HORMONALE Etinilestradiol 25 μg + norgestimat (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru etinilestradiol: ↓19% (↓25% ↓13%) Cmax pentru etinilestradiol: ↓16% (↓26% ↓5%) Cmin pentru etinilestradiol: ↓37% (↓45% ↓29%) ASC pentru norgestimat: ↑85% (↑67% ↑105%) Cmax pentru norgestimat: ↑68% (↑51% ↑88%) Cmin pentru norgestimat: ↑102% (↑77% ↑131%) În timp ce concentraţia etinilestradiolului a fost crescută de administrarea atazanavir în monoterapie, ca urmare a inhibării UGT şi CYP3A4 de către atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir. Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament. Dacă un contraceptiv oral este administrat cu atazanavir/ritonavir, se recomandă ca acesta să conţină cel puţin 30 µg de etinilestradiol şi pacientei să i se reamintească să urmeze strict această schemă de tratament cu contraceptive. Utilizarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale conţinând alţi progestogeni decât norgestimat nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată. Se recomandă o metodă contraceptivă alternativă eficace. Etinilestradiol 35 µg + noretindronă (atanazavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru etinilestradiol: ↑48% (↑31% ↑68%) Cmax pentru etinilestradiol: ↑15% (↓1% ↑32%) Cmin pentru etinilestradiol: ↑91% (↑57% ↑133%) ASC pentru noretindronă: ↑110% (↑68% ↑162%) Cmax pentru noretindronă: ↑67% (↑42% ↑196%) Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Cmin pentru noretindronă: ↑262% (↑157% ↑409%) Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament. MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC Inhibitori de HMG-CoA reductază Simvastatină Lovastatină Metabolizarea simvastatinei şi a lovastatinei este dependentă de CYP3A4, iar asocierea cu atazanavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Este contraindicată utilizarea concomitentă de simvastatină sau lovastatină cu atazanavir din cauza creşterii riscului de apariţie a miopatiei inclusiv al rabdomiolizei (vezi pct. 4.3). Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al rabdomiolizei poate fi de asemenea crescut de atorvastatină, care este metabolizată pe calea CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină cu atazanavir. În cazul în care utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4). Pravastatină Fluvastatină Deşi nu s-a studiat, există un potenţial de creştere a expunerii la pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează. Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4. Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului CYP2C9. Este necesară precauţie. Alte medicamente care modifică profilul lipidic Lomitapidă Metabolizarea lomitapidei este strâns dependentă de CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atazanavir cu ritonavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice. Administrarea concomitentă de lomitapidă și atazanavir cu ritonavir este contraindicată, din cauza unui posibil risc de creștere marcată a concentrațiilor serice ale transaminazelor și de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3). AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE Salmeterol Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina concentraţii crescute de salmeterol şi creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir. Administrarea concomitentă de salmeterol cu atazanavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă OPIOIDE Buprenorfină, administrată o dată pe zi, doză de întreţinere stabilă (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru buprenorfină: ↑67% Cmax pentru buprenorfină: ↑37% Cmin pentru buprenorfină: ↑69% ASC pentru norbuprenorfină: ↑105% Cmax pentru norbuprenorfină: ↑61% Cmin pentru norbuprenorfină: ↑101% Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1. Concentraţiile de atazanavir (în cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ. Administarea concomitentă cu atazanavir şi ritonavirimpune monitorizarea clinică pentru sedare şi efecte cognitive. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de buprenorfină. Metadonă, doză de întreţinere stabilă (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de metadonă. Deoarece doza scăzută de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir. HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ Inhibitori ai PDE5 Sildenafil Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului PDE5 şi creşterea reacţiilor adverse asociate cu inhibitorul PDE5. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir. Nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace pentru sildenafil în asociere cu atazanavir, atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Sildenafil este contraindicat atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă SEDATIVE Benzodiazepine Midazolam Triazolam Midazolam şi triazolam sunt metabolizate în proporţie mare pe calea CYP3A4. Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina o creştere importantă a concentraţiei acestor benzodiazepine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă în cazul administrării concomitente de atazanavir cu benzodiazepine. Pe baza datelor referitoare la alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam sunt de aşteptat să fie semnificativ mai mari atunci când midazolam este administrat oral. Datele referitoare la utilizarea concomitentă a midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolam. Administrarea concomitentă de atazanavir cu triazolam sau cu midazolam pe cale orală (vezi pct. 4.3) este contraindicată, iar administrarea concomitentă de atazanavir cu midazolam parenteral se va face cu prudenţă. Dacă atazanavir este administrat concomitent cu midazolam parenteral, aceasta se va realiza într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau în condiţii similare, în care se asigură monitorizarea clinică atentă şi tratamentul medical adecvat în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam. În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică cu atanazavir activat care este recomandat (vezi pct. 4.4) Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări: - nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină și este contraindicată cu carbamazepină, fenitoină și fenobarbital. - administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar; atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg. - trebuie avut în vedere faptul că: - administrarea concomitentă a apixaban, dabigatran sau rivaroxaban cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentrațiile plasmatice de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban - administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir - administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie - în cazul administrării concomitente a unui contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 µg de etinilestradiol - nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Sarcina Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea atazanavir asociat cu ritonavirîn timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial. În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182. Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi. Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2. Nu se cunoaşte dacă administrarea de Atazanavir Viatris asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară. Alăptarea Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidenţă cu HIV să nu ȋşi alăpteze copiii. Fertilitatea Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).