RCP · ATAZANAVIR STADA 300 mg

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze

Adulţi

Doza recomandată de Atazanavir Stada capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavirului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). (Vezi şi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg)

Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Stada capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Stada cu ritonavir

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni și greutate corporală de cel puţin 5 kg): pentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală de cel puțin 5 kg pot fi disponibile alte forme farmaceutice cu atazanavir (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului relevant pentru celelalte forme farmaceutice). Se recomandă trecerea de la alte forme farmaceutice la tratamentul cu capsule imediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

Trecerea de la o formă farmaceutică la alta este posibil să facă necesară schimbarea dozei. A se vedea tabelul cu doze recomandate corespunzătoare formei farmaceutice (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Stada și ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Stada şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre Atazanavir Stada şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandată inițial (vezi pct. 4.4), Atazanavir Stada neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Stada neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În al doilea şi al treilea trimestru de sarcină

Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Stada 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii inter-pacienți pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu: tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H ).

2

- Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H , se 2 poate lua în considerare creşterea dozei la Atazanavir Stada 400 mg în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 şi 5.2).

- Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Stada în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H .care 2 (Vezi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

- În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni)

Atazanavir Stada nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive de siguranţa medicamentului, luând în considerare în mod deosebit riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare

Pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavirul. Înaintea iniţierii tratamentului cu Atazanavir Stada şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir. Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. Prin urmare, este contraindicată administrarea atazanavirului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapidă şi alcaloizi din ergot, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă de atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, inclusiv o combinație în doze fixe de elbasvir / grazoprevir este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavirului cu combinația de doze fixe glecaprevir / pibrentasvir este contraindicată din cauza creșterii potențiale a riscului creșterii ALT datorită creșterii semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecapreir și pibrenasvir (vezi pct. 4.3). Alte interacţiuni Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir (vezi pct. 4.4). Dacă întreruperea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2). Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente Medicamente în funcţie de aria terapeutică Interacţiune Recomandări privind administrarea concomitentă Agenți anti-HCV Grazoprevir 200 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru atazanavir: ↑43% (↑30% ↑57%) Cmax pentru atazanavir: ↑12% (↑1% ↑24%) Cmin pentru atazanavir: ↑23% (↑13% ↑134%) ASC pentru grazoprevir: ↑958% (↑678% ↑1339%) Cmax pentru grazoprevir: ↑524% (↑342% ↑781%) Cmin pentru grazoprevir: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Concentrațiile de grazoprevir au crescut foarte mult atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir / ritonavir. Administrarea concomitentă de atazanavir și elbasvir / grazoprevir este contraindicată din cauza unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și a unei creșteri potențiale asociate riscului creșterii ALT (vezi pct. 4.3). Elbasvir 50 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru atazanavir: ↑7% (↓2% ↑17%) Cmax pentru atazanavir: ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin pentru atazanavir: ↑15% (↑2% ↑29%) ASC pentru elbasvir: ↑376% (↑307% ↑456%) Cmax pentru elbasvir: ↑315% (↑246% ↑397%) Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%) Concentrațiile de elbasvir au fost crescute atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir / ritonavir. Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg / voxilaprevir 100 mg doza unica* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25% ↑57%) Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% ↑52%) ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58% ↑136%) Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7% ↑56%) ASC pentru voxilaprevir: Este de așteptat ca administrarea concomitentă de atazanavir cu produse care conțin voxilaprevir să crească concentrația de voxilaprevir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de atazanavir cu regimuri care conțin voxilaprevir ↑331% (↑276% ↑393%) Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265% ↑435%) * Lipsa limitelor de interacțiune a farmacocineticii 70-143% Efectul asupra expunerii la atazanavir și ritonavir nu a fost studiat. Așteptat: - Atazanavir - Ritonavir Mecanismul de interacțiune între atazanavir/ritonavir și sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir este inhibarea OATP1B, Pgp și CYP3A. Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg o dată pe zi *) ASC pentru glecaprevir: ↑553% (↑424% ↑714%) Cmax pentru glecaprevir: ↑306% (↑215% ↑423%) Cmin pentru elbasvir glecaprevir: ↑1330% (↑885% ↑1970%) ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48% ↑82%) Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15% ↑45%) Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95% ↑168%) * Efectul atazanavirului și ritonavirului asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir este raportat. Administrarea concomitentă de atazanavir cu glecaprevir / pibrenasvir este contraindicată din cauza creșterii potențiale a riscului creșterii ALT datorită creșterii semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrenasvir (vezi pct. 4.3). MEDICAMENTE ANTIPLACHETARE Ticagrelor Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir Administrarea concomitentă a atazanavir cu ticagrelor nu este recomandată, din cauza potențialului de creștere a activității antiplachetare a ticagrelor. Clopidogrel Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir Administrarea concomitentă cu clopidogrel nu este recomandată, din cauza potențialului de scădere a activității antiplachetare a clopidogrel. Prasugrel Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir Nu este necesară ajustarea dozei când prasugrel este administrat concomitent cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) ANTIRETROVIRALE Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă aatazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată. Ritonavir 100 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg o dată pe zi) Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV. ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144% ↑403%)* Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56% ↑211%)* Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1339%)* * Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4. Ritonavir 100 mg o dată pe zi este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir Indinavir Indinavir este asociat cu hiperbilirubinemie indirectă neconjugată din cauza inhibării UGT. Nu se recomandă administrarea concomitentă a atazanavir şi indinavir (vezi pct. 4.4). Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT) Lamivudină 150 mg de două ori pe zi + zidovudină 300 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de lamivudină şi zidovudină. Pe baza acestor date şi deoarece nu se aşteaptă ca ritonavir să aibă un impact semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere. Abacavir Administrarea concomitentă a abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir. Didanozină (comprimate tamponate) 200 mg/stavudină

40 mg, ambele administrate în

doză unică (atazanavir 400 mg doză unică) Atazanavir, administrare simultană cu ddI+d4T (în condiţii de repaus alimentar) ASC pentru atazanavir: ↓87% (↓92% ↓79%) Cmax pentru atazanavir: ↓89% (↓94% ↓82%) Cmin pentru atazanavir: ↓84% (↓90% ↓73%) Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T (repaus Didanozina trebuie administrată În condiţii de repaus alimentar, la 2 ore după administrarea atazanavir cu alimente. Administrarea concomitentă a stavudinei cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la stavudină. alimentar) ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓36% ↑67%) Cmax pentru atazanavir: ↑12% (↓33% ↑18%) Cmin pentru atazanavir: ↔3% (↓39% ↑73%) Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate. Nu s-a observat niciun efect semnificativ aupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină. Didanozină (capsule gastrorezistente ) 400 mg doză unică (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Didanozină (cu alimente) ASC pentru didanozină: ↓34% (↓41% ↓27%) Cmax pentru didanozină: ↓38% (↓48% ↓26%) Cmin pentru didanozină: ↑25% (↓8% ↑69%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei. Tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi) (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) 300 mg tenofovir disoproxil fumarat este echivalent cu 245 mg tenofovir disoproxil Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV ASC pentru atazanavir: ↓22% (↓35% ↓6%) * Cmax pentru atazanavir: ↓16% (↓30% ↔0%) * Cmin pentru atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%) * * Într-o analiză combinată a mai multor studii clinice, atazanavir /ritonavir 300/100 mg în administrare concomitentă cu tenofovir disoproxil fumarat 300 În cazul utilizării concomitente cu tenofovir disoproxil fumarat, este recomandat să se administreze atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg şi tenofovir disoproxil fumarat 300 mg (toate sub forma unei doze unice împreună cu alimente). mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33). Eficacitatea atazanavir/ritonavir în asociere cu tenofovir disoproxil fumarat la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi tenofovir disoproxil fumarat este necunoscut. Tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi) (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) 300 mg tenofovir disoproxil fumarat este echivalent cu 245 mg tenofovir disoproxil ASC pentru tenofovir disoproxil fumarat: ↑37% (↑30% ↑45%) Cmax pentru tenofovir disoproxil fumarat: ↑34% (↑20% ↑51%) Cmin pentru tenofovir disoproxil fumarat: ↑29% (↑21% ↑36%) Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru reacţiile adverse asociate administrării de tenofovir disoproxil fumarat, inclusiv tulburări renale. Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) Efavirenz 600 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi) Atazanavir (pm): toate administrate împreună cu alimente ASC pentru atazanavir: ↔0% (↓9% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir: ↑17% (↑8% ↑27%)* Cmin pentru atazanavir: ↓42% (↓51% ↓31%)* Nu se recomandă administrarea concomitentă a efavirenz cu atazanavir (vezi pct. 4.4) Efavirenz 600 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 200 mg o dată pe zi) Atazanavir (pm): toate administrate împreună cu alimente ASC pentru atazanavir: ↔6% (↓10% ↑26%) */** Cmax pentru atazanavir: ↔9% (↓5% ↑26%) */** Cmin pentru atazanavir: ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. ** pe baza comparaţiei cu valorile anterioare. Nevirapină 200 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Studiu efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV ASC pentru nevirapină: ↑26% (↑17% ↑36%) Cmax pentru nevirapină: ↑21% (↑11% ↑32%) Cmin pentru nevirapină: ↑35% (↑25% ↑47%) ASC pentru atazanavir: ↓19% (↓35% ↑2%) * Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓15% ↑24%) * Cmin pentru atazanavir: ↓59% (↓73% ↓40%) * * Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină / atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă a nevirapinei cu atazanavir (vezi pct. 4.4) Inhibitori de integrază Raltegravir 400 mg de două ori pe zi (atazanavir/ritonavir) ASC pentru raltegravir: ↑41% Cmax pentru raltegravir: ↑24% C12 ore pentru raltegravir: ↑77% Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1. Nu este necesară ajustarea dozei de raltegravir. ANTIBIOTICE Claritromicină 500 mg de două ori pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru claritromicină: ↑94% (↑75% ↑116%) Cmax pentru claritromicină: ↑50% (↑32% ↑71%) Cmin pentru claritromicină: ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH claritromicină ASC pentru 14-OH claritromicină: ↓70% (↓74% ↓66%) Cmax pentru 14-OH claritromicină: ↓72% (↓76% ↓67%) Cmin pentru 14-OH claritromicină: ↓62% (↓66% ↓58%) Nu se poate face nicio recomandare privind reducerea dozelor; prin urmare, se recomandă administrarea cu precauţie a asocierii dintre atazanavir şi claritromicină. ASC pentru atazanavir: ↑28% (↑16% ↑43%) Cmax pentru atazanavir: ↔6% (↓7% ↑20%) Cmin pentru atazanavir: ↑91% (↑66% ↑121%) Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină. Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. ANTIFUNGICE Ketoconazol 200 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. Ketoconazol şi itraconazol trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir, dozele mari de ketoconazol şi itraconazol (> 200 mg/zi) nu sunt recomandate. Itraconazol Itraconazol, similar cu ketoconazol, este un inhibitor puternic şi un substrat pentru CYP3A4. Pe baza datelor obţinute cu alţi IP potenţaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol. Voriconazol 200 mg de două ori pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi) Subiecţi cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională ASC pentru voriconazol: ↓33% (↓42% ↓22%) Cmax pentru voriconazol: ↓10% (↓22% ↓4%) Cmin pentru voriconazol: ↓39% (↓49% ↓28%) ASC pentru atazanavir: ↓12% (↓18% ↓5%) Cmax pentru atazanavir: ↓13% (↓20%↓4%) Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓28%↓10%) ASC pentru ritonavir: ↓12% (↓17% ↓7%) Cmax pentru ritonavir: ↓9% (↓17% ↔0%) Cmin pentru ritonavir: ↓25% (↓35% ↓14%) Administrarea concomitentă a voriconazol şi atazanavir cu ritonavir nu este recomandată, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice pentru pacient justifică utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4). Atunci când este necesar tratamentul cu voriconazol, trebuie efectuată pacientului genotiparea CYP2C19, dacă este posibil. Prin urmare, dacă asocierea nu poate fi evitată, se fac următoarele recomandări în funcţie de situaţia CYP2C19: La majoritatea pacienţilor cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. - la pacienţii cu cel puţin o alelă CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare clinică atentă pentru pierderea eficacităţii atât a voriconazol (semne clinice), cât şi a atazanavir (răspuns virusologic). - la pacienţii fără alelă CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare atentă clinică şi de laborator a evenimentelor adverse asociate administrării voriconazol. Dacă genotiparea nu este posibilă, monitorizarea completă a siguranţei şi eficacităţii trebuie efectuată. Voriconazol 50 mg de două ori pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi) Subiecţi fără alelă CYP2C19 funcţională. ASC pentru voriconazol ↑561% (↑451% ↑699%) Cmax pentru voriconazol ↑438% (↑355% ↑539%) Cmin pentru voriconazol ↑765% (↑571% ↑1020%) ASC pentru atazanavir ↓20% (↓35% ↓3%) Cmax pentru atazanavir ↓19% (↓34% ↔0,2%) Cmin pentru atazanavir ↓31 % (↓46% ↓13%) ASC pentru ritonavir ↓11% (↓20%↓1%) Cmax pentru ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%) Cmin pentru ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%) La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazole semnificativ crescute. Fluconazol 200 mg o dată pe zi (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi) Concentraţiile atazanavir şi fluconazol nu au fost modificate semnificativ în cazul administrării concomitente a atazanavir/ritonavir cu fluconazol. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru fluconazol şi atazanavir. ANTIMICOBACTERIENE Rifabutină 150 mg de două ori pe săptămână (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru rifabutină: ↑48% (↑19% ↑84%) ** Cmax pentru rifabutină: ↑149% (↑103% ↑206%) ** Cmin pentru rifabutină: ↑40% (↑5% ↑87%) ** ASC pentru 25-O-dezacetil- rifabutină: ↑990% (↑714% ↑1361%) ** Cmax pentru 25-O-dezacetil- Rifabutină: ↑677% (↑513% ↑883%) ** Cmin pentru 25-O-dezacetil- Atunci când se administrează în asociere cu atazanavir, doza recomandată de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână în zile fixate (de exemplu, luni- miercuri-vineri). Este necesară o monitorizare crescută a reacţiilor adverse asociate cu rifabutină, inclusiv neutropenie şi uveită din cauza unei creşteri aşteptate a expunerii la rifabutină. Reducerea ulterioară a dozei de rifabutină: ↑1045% (↑715% ↑1510%) ** ** Când se compară cu rifabutină 150 mg o dată pe zi în monoterapie. ASC pentru rifabutină totală şi pentru 25-O- dezacetil-rifabutină: ↑119% (↑78% ↑169%). În studiile anterioare, parametrii farmacocinetici ai atazanavir nu au fost modificaţi de rifabutină. rifabutină la 150 mg de două ori pe săptămână în zile fixate este recomandată la pacienţii care nu tolerează doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână. Trebuie reţinut faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână poate să nu furnizeze o expunere optimă la rifabutină, conducând astfel la un risc de rezistenţă la rifamicină şi la eşecul tratamentului. Nu este necesară ajustarea dozei de atazanavir. Rifampicină Rimfapicina este un inductor puternic al activităţii CYP3A4 şi s-a arătat a fi cauza scăderii cu 72% a ASC pentru atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice. Asocierea dintre rifampicină şi atazanavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). ANTIPSIHOTICE Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 de către atazanavir, este de aşteptat să crească concentraţiile plasmatice de quetiapină. Administrarea concomitentă a quetiapinei cu atazanavir este contraindicată deoarece atazanavirul poate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3). Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4 de către atazanavir, este de aşteptat să crească concentraţiile plasmatice de lurasidonă. Administrarea concomitentă a lurasidonă cu atazanavir este contraindicată deoarece atazanavirul poate creşte toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3). MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE Antagonişti ai receptorilor H2 Fără Tenofovir La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată de 300/100 mg o dată pe zi La pacienţii netrataţi cu tenofovir disoproxil, dacă se administrează concomitent atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg şi antagonişti ai receptorilor Famotidină 20 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↓18% (↓25% ↑1%) Cmax pentru atazanavir: ↓20% (↓32% ↓7%) Cmin pentru atazanavir: ↔1% (↓16% ↑18%) H2, nu trebuie depăşită o doză echivalentă cu 20 mg famotidină de două ori pe zi. Dacă este necesară o doză mai mare de antagonist al receptorilor H2 (de exemplu: famotidină 40 mg de două ori pe zi sau un echivalent al acesteia) se poate lua în considerare o creştere a dozei de atazanavir/ritonavir de la 300/100 mg la 400/100 mg. Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↓23% (↓32% ↓14%) Cmax pentru atazanavir: ↓23% (↓33% ↓12%) Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓31% ↓8%) Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓14% ↑22%) Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓13% ↑8%) Cmin pentru atazanavir: ↓14% (↓32% ↑8%) Cu tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi (echivalent cu 245 mg tenofovir disoproxil) La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată de 300/100 mg o dată pe zi La pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil fumarat, dacă atazanavir/ritonavir se administrează concomitent atât cu tenofovir disoproxil fumarat, cât şi cu un antagonist al receptorilor H2 se recomandă o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir. O doză echivalentă cu 40 mg famotidină de două ori pe zi nu trebuie depăşită. Famotidină 20 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↓21% (↓34% ↓4%)* Cmax pentru atazanavir: ↓21% (↓36% 4%)* Cmin pentru atazanavir: ↓19% (↓37% ↑5%) * Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↓24% (↓36% ↓11%)* Cmax pentru atazanavir: ↓23% (↓36% 8%)* Cmin pentru atazanavir: ↓25% (↓47% ↑7%) * La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Cmax pentru atazanavir: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Cmin pentru atazanavir: ↑24 % (↑10% ↑39%)* Famotidină 40 mg de două ori pe zi ASC pentru atazanavir: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir: ↔5% (↓17% 8,4%)* Cmin pentru atazanavir: ↔1,3% (↓10% ↑15)* * Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil fumarat 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără tenofovir disoproxil fumarat, este de aşteptat să scadă concentraţiile atazanavir suplimentar cu aproximativ 20%. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2. Inhibitori ai pompei de protoni Omeprazol 40 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Atazanavir (am): 2 ore după omeprazol ASC pentru atazanavir: ↓61% (↓65% ↓55%) Cmax pentru atazanavir: ↓66% (↓62% 49%) Cmin pentru atazanavir: ↓65% (↓71% 59%) Nu este recomandată administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir și inhibitori ai pompei de protoni. În cazul în care asocierea este considerată inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă, precum şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; dozele inhibitorilor pompei de protoni comparabile cu omeprazol 20 mg nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.4). Omeprazol 20 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) Atazanavir (am): 1 oră după omeprazol ASC pentru atazanavir: ↓30% (↓43% ↓14%)* Cmax pentru atazanavir: ↓31% (↓42% 17%)* Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46% 12%) * * Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni. Antiacide Antiacide şi medicamente tamponate Concentraţiile plasmatice reduse de atazanavir pot fi consecinţa pH-ului gastric crescut dacă antiacidele, inclusiv medicamentele tamponate, sunt administrate în asociere cu atazanavir. Atazanavir trebuie administrat cu 2 ore înainte sau la 1 oră după administrarea antiacidelor sau a medicamentelor tamponate. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI Alfuzosină Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de alfuzosină care pot determina hipotensiune arterială. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă alfuzosină cu atazanavir este contraindicată (vezi pct. 4.3). ANTICOAGULANTE Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD) Apixaban Rivaroxaban Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de apixaban și rivaroxaban care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4/ și a gp-P de către atazanavir/ritonavir. Ritonavirul este un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât și al gp-P. Atazanavirul este un inhibitor al CYP3A4. Posibila inhibare a activității gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă. Administrarea concomitentă de apixaban sau rivaroxaban și atazanavir cu ritonavir nu este recomandată. Dabigatran Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de dabigatran care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P. Ritonavirul este un inhibitor puternic al gp-P. Posibila inhibare a activității gp- Administrarea concomitentă de dabigatran și atazanavir cu ritonavir nu este recomandată. P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă Edoxaban Potenţial pentru apariţia de concentraţii crescute de edoxaban care pot determina un risc crescut de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P de către atazanavir/ritonavir. Ritonavir este un inhibitor puternic al gp-P. Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă. Trebuie exercitată precauție atunci când edoxaban este utilizat împreună cu atazanavir. Vă rugăm să consultaţi pct. 4.2 și 4.5 ale RCP-ului pentru edoxaban pentru recomandări privind dozele adecvate de edoxaban la administrarea concomitentă cu inhibitori ai gp-P Antagoniști ai vitaminei K Warfarină Administrarea concomitentă cu atazanavir poate produce scăderea sau creşterea concentraţiilor de warfarină Se recomandă ca Raportul Internaţional Normalizat (INR) să fie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei. ANTIEPILEPTICE Carbamazepină Atazanavir poate creşte concentraţiile plasmatice de carbamazepină ca urmare a inhibării CYP3A4. Din cauza efectului inductor al carbamazepinei, reducerea expunerii la atazanavir nu poate fi exclusă. Carbamazepina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu atazanavir. Dacă este necesar, se monitorizează concentraţiile plasmatice de carbamazepină şi se ajustează doza în mod corespunzător. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent. Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă concentraţiile plasmatice de fenitoină şi/sau fenobarbital ca urmare a inducerii activităţii CYP2C9 şi CYP2C19. Din cauza efectului inductor al fenitoinei/fenobarbitalului, nu poate fi exclusă reducerea expunerii la atazanavir. Fenobarbitalul şi fenitoina trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir. În cazul administrării concomitente a atazanavir/ritonavir cu fenitoină sau fenobarbital, poate fi necesară ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent. Lamotrigină Administrarea concomitentă de lamotrigină şi atazanavir/ritonavir poate să scadă concentraţiile plasmatice de lamotrigină ca urmare a Lamotrigina trebuie administrată cu precauţie în asociere cu atazanavir/ritonavir. Dacă este necesar, se inducerii activităţii UGT1A4 monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător. ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE Antineoplazice Apalutamidă Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inducerea activității CYP3A4 de către apalutamidă și de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir/ritonavir. Administrarea concomitentă cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) este contraindicată, din cauza potențialului de scădere a concentrației plasmatice de atazanavir și ritonavir cu pierderea ulterioară a răspunsului virusologic și posibila rezistență la clasa inhibitorilor de protează (vezi pct. 4.3). În plus, concentrațiile plasmatice de apalutamidă pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu atazanavir/ritonavir, având ca rezultat posibilitatea de apariție a evenimentelor adverse grave, inclusiv a crizelor convulsive. Encorafenib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Evitați administrarea concomitentă de encorafenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir), din cauza potențialului de creștere a concentrației plasmatice de encorafenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă de encorafenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir), modificați doza de encorafenib conform recomandărilor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru encorafenib. Ivosidenib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Evitați administrarea concomitentă de ivosidenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir), din cauza potențialului de creștere a concentrației plasmatice a ivosidenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT. Dacă administrarea concomitentă de ivosidenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) nu poate fi evitată, modificați doza de ivosidenib conform recomandărilor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ivosidenib. Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate interfera cu metabolizarea irinotecanului, determinând creşterea toxicităţii acestuia. Dacă atazanavir este administrat concomitent cu irinotecan, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecanului. Imunosupresoare Ciclosporină Tacrolimus Sirolimus Concentraţiile acestor imunosupresoare pot fi crescute în cazul administrării concomitente de atazanavir, ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a concentraţiei terapeutice a acestor medicamente, până când concentraţiile lor plasmatice se stabilizează. MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE Antiaritmice Amiodaronă, Lidocaină administrată sistemic, Chinidină Concentraţiile acestor antiaritmice pot fi crescute atunci când se administrează concomitent atazanavir. Mecanismul de interacţiune dintre amiodaronă sau lidocaină administrată sistemic/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir. Se impune precauţie şi, atunci când este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor terapeutice. Utilizarea concomitentă a chinidinei este contraindicată (vezi pct. 4.3). Blocante ale canalelor de calciu Bepridil Atazanavir nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic Administrarea concomitentă cu bepridil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Diltiazem 180 mg o dată pe zi (atazanavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru diltiazem: ↑125% (↑109% ↑141%) Cmax pentru diltiazem: ↑98% (↑78% ↑119%) Cmin pentru diltiazem: ↑142% (↑114% ↑173%) ASC pentru dezacetil-diltiazem: Se recomandă o reducere cu 50% a dozei iniţiale de diltiazem, cu creşterea treptată ulterioară în funcţie de necesităţi şi de rezultatele monitorizării ECG. ↑165% (↑145% ↑187%) Cmax pentru dezacetil-diltiazem: ↑172% (↑144% ↑203%) Cmin pentru dezacetil-diltiazem: ↑121% (↑102% ↑142%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Verapamil Concentraţiile serice de verapamil pot fi crescute de atazanavir, ca urmare a inhibării activităţii CYP3A4. Este necesară precauţie atunci când verapamil se administrează concomitent cu atazanavir. CORTICOSTEROIZI Dexametazonă și alți corticosteroizi B (toate căile de administrare) Administrarea concomitentă cu dexametazonă sau alți corticosteroizi care induc CYP3A poate duce la pierderea efectului terapeutic al atazanavir și la dezvoltarea rezistenței la atazanavir și/sau ritonavir. Trebuie luat în considerare tratamentul cu alți orticosteroizi. Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inducerea activității CYP3A4 de către dexametazonă și inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Administrarea concomitentă de corticosteroizi (toate căile de administrare) care sunt metabolizați de CYP3A, în special pentru utilizare pe termen lung, poate crește riscul apariției efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing și supresia suprarenală. Trebuie luat în considerare beneficiul potențial al tratamentului comparativ cu riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor. Pentru administrarea concomitentă a corticosteroizilor administrați pe cale cutanată, sensibili la inhibarea activității CYP3A, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru corticosteroidul în cauză în ceea ce privește afecțiunile sau utilizările care sporesc absorbția sistemică a acestuia. Propionat de fluticazonă intranazal 50 μg de 4 ori pe zi, timp de 7 zile (ritonavir 100 mg capsule de două ori pe zi) Și Corticosteroizi cu administrare pe cale inhalatorie/nazală Concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în timp ce concentraţiile plasmatice ale cortizolului intrinsec au scăzut cu aproximativ 86% (90% interval de încredere 82-89%). Se poate aştepta apariţia unor efecte mai accentuate atunci când propionatul de fluticazonă este inhalat. La pacienţii trataţi cu ritonavir şi la care s-a administrat inhalator sau intranazal propionat de fluticazonă s-au raportat efecte sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindrom Cushing şi supresie suprarenaliană; acestea pot, de asemenea, să apară şi în cazul administrării altor corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimelor 3A ale citocromului P450, de exemplu: budesonidă. Nu se cunosc până în prezent efectele expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. Utilizarea concomitentă a atazanavir (cu sau fără ritonavir) cu alți corticosteroizi cu administrare pe cale inhalatorie/nazală este de așteptat să producă aceleași efecte. Nu se recomandă administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu aceşti glucocorticoizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare reducerea dozei de glucocorticoid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice sau trecerea la un alt glucocorticoid care nu este substrat pentru CYP3A4 (de exemplu: beclometazonă). Mai mult decât atât, în cazul întreruperii administrării de glucocorticoizi, poate fi necesară reducerea treptată a dozei pentru o perioadă mai lungă de timp. Utilizarea concomitentă a corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală cu a atazanavir (cu sau fără ritonavir) poate crește concentrațiile plasmatice ale corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală. A se utiliza cu precauție. Luați în considerare alternative la corticosteroizii cu administrare pe cale inhalatorie/nazală, în special pentru utilizarea pe termen lung. DISFUNCŢIE ERECTILĂ Inhibitori ai PDE5 Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Administrarea concomitentă cu atazanavir Pacienţii trebuie avertizaţi asupra acestor posibile reacţii adverse atunci când se utilizează inhibitori ai PDE5 pentru poate determina concentraţii crescute ale inhibitorului PDE5 şi o creştere a frecvenţei evenimentelor adverse asociate cu PDE5, inclusiv hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism. Mecanismul acestei interacţiuni este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4. tratamentul disfuncţiei erectile în asociere cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Pentru informaţii suplimentare cu privire la administrarea concomitentă a atazanavir cu sildenafil vezi, de asemenea, HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORULUI HORMONULUI DE ELIBERARE A GONADOTROPINEI (GnRH) Elagolix Mecanismul de interacțiune este reprezentat de creșterea anticipată a expunerii la elagolix în prezența inhibării CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a elagolix 200 mg de două ori pe zi cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) timp de peste 1 lună, din cauza riscului potențial de reacții adverse, cum ar fi pierderea osoasă și creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice. Limitați administrarea concomitentă de elagolix 150 mg o dată pe zi cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) la 6 luni. INHIBITORI AI KINAZEI Fostamatinib Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Utilizarea concomitentă de fostamatinib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) poate crește concentrația plasmatică de R406, metabolitul activ al fostamatinibului. Monitorizați toxicitatea expunerii la R406, care are ca rezultat evenimente adverse legate de doză, cum ar fi hepatotoxicitatea și neutropenia. Poate fi necesară reducerea dozei de fostamatinib. MEDICAMENTE DIN PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) Utilizarea concomitentă a preparatelor pe bază de sunătoare cu atazanavir este de aşteptat să determine reducerea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltării rezistenţei (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavirului cu preparate care conţin sunătoare este contraindicată. CONTRACEPTIVE HORMONALE Etinilestradiol 25 μg + norgestimat (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru etinilestradiol: ↓19% (↓25% ↓13%) Cmax pentru etinilestradiol: ↓16% ↓26% ↓5%) Cmin pentru etinilestradiol: ↓37% (↓45% ↓29%) ASC pentru norgestimat: ↑85% (↑67% ↑105%) Cmax pentru norgestimat: ↑68% (↑51% ↑88%) Cmin pentru norgestimat: ↑102% (↑77% ↑131%) În timp ce concentraţia etinilestradiolului a fost crescută de administrarea atazanavir în monoterapie, ca urmare a inhibării UGT şi CYP3A4 de către atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir. Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu: rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament. Dacă un contraceptiv oral este administrat cu atazanavir/ritonavir, se recomandă ca acesta să conţină cel puţin 30 μg de etinilestradiol şi pacientei să i se reamintească să urmeze strict această schemă de tratament cu contraceptive. Utilizarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale conţinând alţi progestogeni decât norgestimat nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată. Se recomandă o metodă contraceptivă alternativă eficace. Etinilestradiol 35 μg + noretindronă (atanazavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru etinilestradiol: ↑48% (↑31% ↑68%) Cmax pentru etinilestradiol: ↑15% (↓1% ↑32%) Cmin pentru etinilestradiol: ↑91% (↑57% ↑133%) ASC pentru noretindronă: ↑110% (↑68% ↑162%) Cmax pentru noretindronă: ↑67% (↑42% ↑196%) Cmin pentru noretindronă: ↑262% (↑157% ↑409%) Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu: rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi metroragie redusă sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament. MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE Inhibitori de HMG-CoA reductază Simvastatină Lovastatină Metabolizarea simvastatinei şi a lovastatinei este dependentă de CYP3A4, iar asocierea cu atazanavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Este contraindicată utilizarea concomitentă de simvastatină sau lovastatină cu atazanavir din cauza creşterii riscului de apariţie a miopatiei inclusiv al rabdomiolizei (vezi pct. 4.3). Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al rabdomiolizei poate fi de asemenea crescut de atorvastatină, care este metabolizată pe calea CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină cu atazanavir. În cazul în care utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4). Pravastatină Fluvastatină Deşi nu s-a studiat, există un potenţial de creştere a expunerii la pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează. Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4. Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului CYP2C9. Este necesară precauţie. Alte medicamente care modifică profilul lipidic Lomitapidă Metabolizarea lomitapidei este strâns dependentă de CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atazanavir cu ritonavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice. Administrarea concomitentă de lomitapidă și atazanavir cu ritonavir este contraindicată, din cauza unui posibil risc de creștere marcată a concentrațiilor serice ale transaminazelor și de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3) AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE Salmeterol Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina concentraţii crescute de salmeterol şi creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir. Administrarea concomitentă de salmeterol cu atazanavir nu este recomandată (vezi pct. 4.4). OPIOIDE Buprenorfină, administrată o dată pe zi, doză de întreţinere stabilă (atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) ASC pentru buprenorfină: ↑67% Cmax pentru buprenorfină: ↑37% Cmin pentru buprenorfină: ↑69% ASC pentru norbuprenorfină: ↑105% Cmax pentru norbuprenorfină: ↑61% Cmin pentru norbuprenorfină: ↑101% Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1. Concentraţiile de atazanavir (în cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ. Administarea concomitentă cu atazanavir şi ritonavir impune monitorizarea clinică pentru sedare şi efecte cognitive. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de buprenorfină. Metadonă, doză de întreţinere stabilă (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de metadonă. Deoarece doza scăzută de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir pe baza acestor date. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir. HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ Inhibitori ai PDE5 Sildenafil Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului PDE5 şi creşterea reacţiilor adverse asociate cu inhibitorul PDE5. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir. Nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace pentru sildenafil în asociere cu atazanavir, atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Sildenafil este contraindicat atunci când se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). SEDATIVE Benzodiazepine Midazolam Triazolam Midazolam şi triazolam sunt metabolizate în proporţie mare pe calea CYP3A4. Administrarea concomitentă cu atazanavir poate determina o creştere importantă a Administrarea concomitentă de atazanavir cu triazolam sau cu midazolam pe cale orală (vezi pct. 4.3) este contraindicată, iar administrarea concomitentă de atazanavir cu midazolam concentraţiei acestor benzodiazepine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă în cazul administrării concomitente de atazanavir cu benzodiazepine. Pe baza datelor referitoare la alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam sunt de aşteptat să fie semnificativ mai mari atunci când midazolam este administrat oral. Datele referitoare la utilizarea concomitentă a midazolamului parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului. parenteral se va face cu prudenţă. Dacă atazanavir este administrat concomitent cu midazolam parenteral, aceasta se va realiza într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau în condiţii similare, în care se asigură monitorizarea clinică atentă şi tratamentul medical adecvat în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam. În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat (vezi pct. 4.4) Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări: • nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină. • administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar, atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg. • trebuie avut în vedere faptul că: • administrarea concomitentă de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban și atazanavir fără ritonavir poate afecta concentrațiile de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban • administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir • administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie • dacă se administrează concomitent un contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 μg de etinilestradiol • nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Sarcina Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea Atazanavir Stada asociat cu ritonavir în timpul sarcinii numai dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial. În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182. Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi. Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2. Nu se cunoaşte dacă administrarea de atazanavir asociat cu ritonavir la femei în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară. Alăptarea Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Pentru a se evita transmiterea HIV la copil, se recomandă ca femeile care sunt purtătoare HIV să nu-şi alăpteze copiii. Fertilitatea Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavirul a modificat ciclul estral fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).