RCP · ASCORD 10 mg

Doze

Înainte de administrarea atorvastatinei, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu atorvastatină.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDLcolesterolului, obiectivul terapiei şi de răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă (combinată)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu 10 mg atorvastatină zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După aceea, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia bolii cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Insuficienţă hepatică

Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atorvastatina este contraindicată la pacienţi cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții la care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate, cu experienţă în tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic, pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de răspunsul individual la tratament şi tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în conformitate cu obiectivul recomandat al terapiei. Ajustările trebuie făcute la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Creşterea dozei până la 80 mg pe zi este susținută de datele studiului la adulți și de datele clinice limitate din studiile efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate disponibile privind siguranța și eficacitatea la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, derivate din studii clinice deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.

Mod de administrare

Atorvastatina este destinată administrării orale. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportatorilor de eflux glicoproteina P (P- gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate. Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportatorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP, ceea ce duce la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii la atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1). Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții tratați cu letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Ezetimibă Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescuă prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacientii la care se administrează această combinatie. Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4. Colchicină Deşi nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină şi colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatina administrată concomitent cu colchicină, și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină. Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător. Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină. Copii şi adolescenţi Studiile de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi. Interacţiuni medicamentoase Tabelul 1 : Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat concomitent şi schema terapeutică Atorvastatină Doză (mg) Raport de ASC& Recomandări clinice# Glecaprevir 400 mg o dată pe zi/Pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 zile

10 mg o

dată pe zi timp de 7 zile 8,3 Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 8 zile (zilele 14 -21)

40 mg în

ziua 1, 10 mg în ziua 9,4 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, nu se va depăşi doza de

10 mg atorvastină pe zi. Se

recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi. Telaprevir 750 mg la fiecare 8 ore, 10 zile

20 mg,

doză unică 7,9 Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, doză stabilă

10 mg o

dată pe zi, timp de 28 de zile 8,7 Lopinavir 400 mg de două ori pe zi / Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

20 mg o

dată pe zi, timp de 4 zile 5,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi. Claritromicină 500 mg de două ori pe zi, 9 zile

80 mg o

dată pe zi, timp de 8 zile 4,5 Saquinavir 400 mg de două ori pe zi / Ritonavir (300 mg de două ori pe zi de la zilele 5-7, doză crescută până la 400 mg de două ori pe zi în ziua 8), zilele 4-18, 30 minute după administrarea de atorvastatină

40 mg o

dată pe zi, timp de 4 zile 3,9 În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi. Darunavir 300 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 zile

10 mg o

dată pe zi, timp de 4 zile 3,4 Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 4 zile

40 mg, doză

unică 3,3 Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o

dată pe zi, timp de 4 zile 2,5 Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o

dată pe zi, timp de 4 zile 2,3 Elbasvir 50 mg o dată pe zi/Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 zile

10 mg doză

unică 1,95 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească doza zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg o dată pe zi, 10 zile

20 mg doză

unică 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică. concomitente cu medicamente care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg de două ori pe zi, 14 zile

10 mg o

dată pe zi, timp de 28 zile 1,74 Fără recomandări specifice. Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi *

40 mg, doză

unică 1,37 Nu este recomandată administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg o dată pe zi,

28 de zile

40 mg, doză

unică 1,51 După iniţierea tratamentului sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile

10 mg, doză

unică 1,33 Se recomandă doze maxime mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări specifice. Cimetidină 300 mg de patru ori pe zi, 2 săptămâni

10 mg o

dată pe zi, timp de 2 săptămâni 1,00 Fără recomandări specifice. Colestipol 10 g de 2 ori pe zi,

24 săptămâni

40 mg o

dată pe zi, timp de 8 săptămâni 0,74** Fără recomandări specifice. Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu şi aluminiu, 30 ml de patru ori pe zi, 17 zile

10 mg o

dată pe zi, timp de 15 zile 0,66 Fără recomandări specifice. Efavirenz 600 mg o dată pe zi,

14 zile

10 mg, timp

de 3 zile 0,59 Fără recomandări specifice. Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile (administrare în acelaşi timp)

40 mg, doză

unică 1,12 Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile (doze separate)

40 mg, doză

unică 0,20 Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile

40 mg, doză

unică 1,35 Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg o dată pe zi,

7 zile

40 mg, doză

unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Boceprevir 800 mg de 3 ori pe zi, 7 zile

40 mg, doză

unică 2,3 Se recomandă o doză inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de atorvastatină trebuie să nu depășească 20 mg atorvastatină pe zi ȋn timpul administrării concomitente cu boceprevir. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Utilizarea de cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) a determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi a ASC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi) a inhibitorilor HMG-CoA reductazei de 1,3 ori. ** Raport pe baza unei singure probe luate la 8-16 ore după administrarea dozei. Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent Doza de atorvastatină şi schema de administrare Medicament coadministrat Medicament/Doză (mg) Modificarea ASC & Recomandări clinice

80 mg o dată pe

zi, timp de 10 zile Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,

20 de zile

1,15 Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe

zi, timp de 22 de zile Contraceptiv oral o dată pe zi, 2 luni - noretindronă 1 mg - etinilestradiol 35 µg 1,28 1,19 Fără recomandări specifice.

80 mg o dată pe

zi, timp de 15 zile * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice.

10 mg, doză

unică Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 1,08 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,73 Fără recomandări specifice.

10 mg o dată pe

zi, timp de 4 zile Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile 0,99 Fără recomandări specifice. & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). * Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Femei aflate la vârsta fertilă Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente (vezi pct. 4.3). Sarcina Atorvastatina este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG- CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate scădea valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel, de regulă, întreruperea administrării medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare. Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la excluderea diagnosticului de sarcină (vezi pct. 4.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se elimină în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).