RCP · APIXABAN TEVA B.V. 2,5 mg

Doze

Prevenirea ETV (pETV): intervenţia chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului la adulți

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 12 până la 24 ore după intervenţia chirurgicală.

Medicii trebuie să aibă în vedere beneficiile potenţiale ale anticoagulării timpurii pentru profilaxia ETV, dar şi riscul de sângerare postoperatorie atunci când se ia decizia asupra momentului de administrare a medicamentului în cadrul acestui interval de timp.

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului Durata recomandată a tratamentului este de 32 până la 38 zile.

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului Durata recomandată a tratamentului este de 10 până la 14 zile.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.

Reducerea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform recomandărilor din ghidurile de parctică medicală actuale, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1).

Tabelul 1Schemă terapeutică recomandată (tETV)

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Tratamentul TEV şi prevenirea TEV recurente la copii şi adolescenţi

Tratamentul cu apixaban la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 28 zile şi sub 18 ani trebuie iniţiat după cel puţin 5 zile de tratament iniţial parenteral anticoagulant (vezi pct 5.1).

Tratamentul cu apixaban la pacienţii copii şi adolescenţi se bazează pe stabilirea dozelor în funcţie de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copii şi adolescenţi cu greutatea de ≥ 35 kg este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandări privind doza pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la copii și adolescenți cu greutatea ≥ 35 kg

Apixaban Teva B.V. comprimate filmate nu este adecvat pentru tratament la pacienții copii și adolescenți cu greutatea mai mică de 35 kg. A se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru Apixaban granule pentru deschidere şi Apixaban granule drajefiate acoperite în plicuri pentru aceşti pacienţi.

Pe baza recomandărilor din ghidurile de practică medicală actuale privind tratamentul TEV la copii şi adolescenţi, durata întregului tratament trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi a riscului de sângerare (vezi pct 4.4).

Omiterea administrării unei doze la adulți, copii și adolescenți

O doză de dimineață omisă trebuie luată imediat când pacientul observă şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată numai în aceeași seară, și pacientul nu trebuie să ia două doze în dimineața următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea uzuală de două ori pe zi așa cum este recomandat în ziua următoare.

Schimbarea tratamentului

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Apixaban Teva B.V. (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Teva B.V.

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Teva B.V., trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Apixaban Teva B.V. atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la Apixaban Teva B.V. la AVK

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Apixaban Teva B.V. la tratamentul cu AVK, administrarea Apixaban Teva B.V. trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Apixaban Teva B.V. şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Apixaban Teva B.V. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Apixaban Teva B.V. şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2.

Vârstnici pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Pacienți adulți

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:

- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (a se vedea Reducerea dozei, aşa cum este descris mai sus. În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/minut) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2):

- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei <15 ml/minut sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Pe baza datelor obţinute de la adulţi şi a datelor limitate obţinute de la copii şi adolescenţi (vezi pct 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct 4.4).

Insuficienţă hepatică

Apixaban Teva B.V. este contraindicat la pacienţii adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa ChildPugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, apixaban trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu apixaban, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică.

Greutate corporală pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții adulți (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Administrarea apixaban la copii şi adolescenţi se bazează pe o doză fixă în funcţie de greutatea corporală (vezi pct.4.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţi supuşi ablaţiei prin cateter (FANV)

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).

Pacienţi supuşi cardioversiei

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii adulți cu FANV care pot necesita cardioversie.

Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb al atriului stâng utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrate 5 mg de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Regimul de dozare trebuie redus la 2,5 mg apixaban administrat de două ori pe zi timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de 5 mg de două ori pe zi. Regimul de dozare trebuie redus la o doză de încărcare de 5 mg, urmată de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie obţinută confirmarea faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile cu privire la începerea și durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei.

Pacienţi cu FANV şi sindrom coronarian acut (SCA) şi/sau angioplastie coronariană Există o experienţă clinică limitată a utilizării tratamentului cu apixaban în doza recomandată pentru pacienţii cu FANV în cazurile în care este necesară administrarea în asociere cu antiagregante plachetare la pacienţi cu SCA şi/sau supuşi angioplastiei coronariene după obţinerea hemostazei (vezi pct. 4.4, 5.1)

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Apixaban Teva B.V. la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 28 de zile şi mai puţin de 18 ani nu au fost stabilite pentru alte indicaţii decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente. Nu sunt disponibile date la nou-născuţi şi pentru alte indicaţii (vezi de asemenea punctul 5.1). Prin urmare, Apixaban Teva B.V. nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente.

Siguranţa şi eficacitatea apixaban la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicaţia de prevenire a tromboembolismului. Datele actuale disponibile legate de prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare la adulți, copii și adolecenți

Administrare orală

Apixaban Teva B.V. trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Apixaban B.V. pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de glucoză 5% , în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Apixaban Teva B.V. pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% şi administrate imediat printro sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2). Comprimatele de Apixaban Teva B.V. zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.

Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un puternic inhibitor atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în mai mică măsură creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P. De exemplu, diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban în asociere cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care primesc concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii care primesc concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN şi AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3). După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa. Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg urmată de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare comparativ cu administrarea medicamentelor antiplachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. În cazul apixaban au fost observate creşteri corespondente ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen. În pofida acestor rezultate, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antiplachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu ISRS/IRSN, AINS, AAS şi/sau inhibitori ai P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în general creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Există o experienţă limitată a administrării concomitente cu alţi inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniştii receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamolul, dextranul sau sulfinpirazona) sau cu agenţi trombolitici. Întrucât aceste tipuri de medicamente cresc riscul de sângerare, administrarea acestor medicamente concomitent cu apixaban nu este recomandată (vezi pct. 4.4). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente hemoragice importante clinic la cei 12 pacienți copii și adolescenți tratați concomitent cu apixaban și AAS ≤ 165 mg pe zi. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µm) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µm), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µm. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului. Digoxină Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxină. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P. Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Studiile de interacțiune nu au fost efectuate la copii și adoleScenți. Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți, și atenționările din secțiunea

4.4 trebuie luate în considerare pentru pacienții copii și adolescenți.

Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3.). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte (vezi pct. 5.3.). Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor. Trebuie luată o decizie fie de întrerupere a alăptarii fie de întrerupere/neîncepere a tratamentului cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului la mamă. Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).