RCP · APIXABAN TERAPIA 5 mg

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral de două ori pe zi.

Reducerea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi la pacienții cu FANV și cu cel puțin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP și a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute și tratamentul EP este de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenții chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP și a EP recurente este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP și a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, așa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi și pct. 5.1).

Tabelul 1: Doză recomandată (tETV)

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Tratamentul TVE și prevenirea TVE recurente la copii și adolescenți

Tratamentul cu apixaban la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de terapie anticoagulantă parenterală inițială (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu apixaban la copii și adolescenți se bazează pe o dozare eșalonată în funcție de greutate. Doza recomandată de apixaban la copii cu greutatea ≥ 35 kg este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Doze recomandate pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente la copii cu greutatea ≥ 35 kg (după tratamentul anticoagulant parenteral inițial)

ori pe zi pe zi

Pentru pacienții copii şi adolescenţi cu greutatea < 35 kg a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru granule de apixaban în capsule care trebuie deschise sau granule drajefiate de apixaban în plicuri.

Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea administrării unei doze pentru adulți și copii

O doză de dimineață omisă trebuie luată imediat ce este observată, și poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeași seară, pacientul nu trebuie să ia două doze în dimineața următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, așa cum este recomandat, în ziua următoare.

Schimbarea tratamentului

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Apixaban Terapia (și invers) poate fi făcută la momentul următoarei doze programate (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Terapia La trecerea pacienților de la tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Terapia trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK și inițiat tratamentul cu Apixaban Terapia atunci când valoarea INR (Raport Internațional Normalizat) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la Apixaban Terapia la AVK

La trecerea pacienților de la tratamentul cu Apixaban Terapia la tratamentul cu AVK, administrarea Apixaban Terapia trebuie continuată pe o perioadă de cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Apixaban Terapia și cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Apixaban Terapia. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Apixaban Terapia și cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2.

Nu sunt disponibile date pentru pacienții copii și adolescenți.

Vârstnici tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Insuficiență renală

Pacienți adulțiLa pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:

- pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV și cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (vezi mai sus subtitlul referitor la Reducerea dozelor). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienții adulți cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 și 5.2):

- pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauție;

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV, pacienții trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.

Deoarece nu există experiență clinică la pacienții cu clearance al creatininei < 15 ml/min, sau la pacienții care efectuează ședințe de dializă, apixaban nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Pe baza datelor obținute la adulți și a datelor limitate de la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Apixaban Terapia este contraindicat la pacienții adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie și risc de sângerare relevant clinic (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child-Pugh clasa A sau clasa B). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pacienții cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluși din studiile clinice. Ca urmare, Apixaban Terapia trebuie utilizat cu prudență la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2). Înainte de inițierea tratamentului cu Apixaban Terapia, trebuie efectuate testele funcției hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Greutate corporală tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe o schemă terapeutică cu doze fixe în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienți supuși ablației prin cateter (FANV)

Pacienții pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuși ablației prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Pacienți supuși cardioversiei

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienții cu FANV care pot necesita cardioversie.

Pentru pacienții fără tratament anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană [TEE] sau scanare prin tomografie computerizată [CT]) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale curente.

Pentru pacienții care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puțin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de două ori pe zi, timp de cel puțin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplinește criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei și Insuficiență renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi. Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea unei doze de încărcare de 5 mg, urmată de administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplinește criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei și Insuficiență renală). Doza de încărcare trebuie administrată cu cel puțin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toți pacienții supuși cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie verificat dacă pacientul a luat apixaban așa cum a fost prescris. Deciziile de începere și durata tratamentului vor respectea recomandările din ghidul curent de tratament anticoagulant la pacienți supuși cardioversiei.

Pacienți cu FANV și sindrom coronarian acut (SCA) și/sau intervenție coronariană percutană (ICP) Există o experiență limitată de tratament cu apixaban în doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere cu medicamente antitrombocitare la pacienți cu SCA și/sau supuși ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4, 5.1).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Apixaban Terapia la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost stabilite pentru alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurente. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, Apixaban Terapia nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți, copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent.

Siguranța și eficacitatea Apixaban Terapia la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent privind prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare la adulți și copii și adolescenți

Administrare orală

Apixaban Terapia trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienților care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele de Apixaban Terapia pot fi zdrobite și dizolvate în apă, soluție de glucoză 5% , suc de mere sau amestecate cu piure de mere și administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Apixaban Terapia pot fi zdrobite și dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% și administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Apixaban Terapia zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere și piure de mere timp de până la 4 ore.

Inhibitori ai CYP3A4 și ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban și ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât și al gp-P, a determinat o creștere de 2 ori a valorii medii a ASC și de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienții care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) și inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de așteptat ca substanțele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 cât și ai gp-P (de exemplu amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să crească mai puțin concentrația plasmatică a apixabanului. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 și/sau ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 și un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creștere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu și al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P și un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 și ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban și rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 și al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% și, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alți inductori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuși, la pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 și gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauție pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV și pentru prevenirea TVP și a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP și al EP la pacienții care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN și AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepția situațiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menține deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3). După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activității anti-factor Xa. Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinația de clopidogrel 75 mg și AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidențiat o creștere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare, comparativ cu administrarea medicamentelor antitrombocitare fără apixaban. Creșterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR și aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creștere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creșteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic și nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban și naproxen. În ciuda acestor observații, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunțat atunci când medicamentele antitrombocitare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudență concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creșterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienți copii și adolescenți tratați concomitent cu apixaban și AAS ≤ 165 mg zilnic. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidențiate interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC și Cmax au fost cu 15% și respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activității CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) și că există un efect inhibitor slab asupra activității CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentrații care sunt semnificativ mai mari decât concentrațiile plasmatice maxime observate la pacienți. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentrații de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de așteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent și care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoși, așa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului. Digoxin Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) și a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P. Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) și de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) și de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Nu au fost efectuate studii de interacțiune la copii. Datele privind interacțiunile menționate mai sus au fost obținute de la adulți și atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru copii și adolescenți.

Sarcina Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă apixaban sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au arătat excreția apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc la sugarul alăptat. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Studiile cu apixaban administrat la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3).