RCP · APIXABAN GEMAX PHARMA 2,5 mg

Doze

Prevenirea ETV (pETV): intervenţia chirurgicală electivă de artroplastie a şoldului sau genunchiului la adulți

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 12 până la 24 ore după intervenţia chirurgicală.

Medicii trebuie să aibă în vedere potenţialele beneficii ale anticoagulării precoce pentru profilaxia ETV, dar şi riscul de sângerare postoperatorie atunci când se ia decizia asupra momentului de administrare a medicamentului în cadrul acestui interval de timp.

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului Durata recomandată a tratamentului este de 32 până la 38 zile.

La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului Durata recomandată a tratamentului este de 10 până la 14 zile.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii adulți cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral de două ori pe zi.

Reducerea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥ 80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la adulți Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (de exemplu, intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în Tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1).

Tabelul 1: Schemă terapeutică recomandată (tETV)

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la pacienții copii și adolescenți Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la sub 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu apixaban la pacienții copii și adolescenți se bazează pe o dozare în trepte, în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la pacienții copii și adolescenți cu greutatea ≥ 35 kg este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandare privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la pacienții copii și adolescenți cu greutatea ≥ 35 kg (după anticoagularea parenterală inițială)

Pentru pacienții copii şi adolescenți cu greutatea < 35 kg, luați în considerare alte forme farmaceutice adecvate greutății corporale, disponibile pe piață.

Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi a riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea administrării unei doze la adulți și la pacienții copii și adolescenți O doză de dimineaţă omisă trebuie luată imediat ce este observată şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeaşi seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineaţa următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, aşa cum este recomandat.

Schimbarea tratamentului

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Apixaban Gemax Pharma (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze programate (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Gemax Pharma La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Gemax Pharma, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Apixaban Gemax Pharma atunci când raportul internațional normalizat (INR) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la Apixaban Gemax Pharma la AVK

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Apixaban Gemax Pharma la tratamentul cu AVK, administrarea Apixaban Gemax Pharma trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Apixaban Gemax Pharma şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Apixaban Gemax Pharma. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Apixaban Gemax Pharma şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2.

Nu sunt disponibile date pentru pacienții copii şi adolescenți.

Vârstnici pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozei, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Pacienți adulți

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, se aplică următoarele recomandări:

- pentru prevenirea ETV la pacienţii cu intervenţie chirurgicală electivă de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV şi creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozei (vezi subpunctul de mai sus privind Reducerea dozei). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2):

- pentru prevenirea ETV la pacienţii cu intervenţie chirurgicală electivă de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți

Pe baza datelor de la adulți și datelor limitate de la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu se recomandă pacienților copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Apixaban Gemax Pharma este contraindicat la pacienţii adulți cu boală hepatică asociată cu coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) > 2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale 1,5 x LSVN au fost excluşi din≥ studiile clinice. Prin urmare, Apixaban Gemax Pharma trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Apixaban Gemax Pharma, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la pacienții copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică.

Greutate corporală pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozei la adulți (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozei, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, crescut în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi supuşi ablaţiei prin cateter (FANV)

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timpul ablaţiei cu cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Pacienţi supuşi cardioversiei

Tratamentul cu apixaban poate fi inițiat sau continuat la pacienţii adulți cu FANV care pot necesita cardioversie.

Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (ETE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplinește criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei și Insuficienţă renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi. Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea unei doze de încărcare de 5 mg, urmată de administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplinește criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei și Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toţi pacienţii supuși cardioversiei, înainte de cardioversie, trebuie solicitată confirmarea că pacientul a luat apixaban așa cum a fost prescris. Deciziile despre inițierea și durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuși cardioversiei.

Pacienți cu FANV și sindrom coronarian acut (SCA) și/sau intervenție coronariană percutană (ICP) Există o experiență limitată privind tratamentul cu apixaban în doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere cu medicamente antitrombocitare la pacienți cu SCA și/sau supuși ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea apixaban la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost încă stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare, Apixaban Gemax Pharma nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la pacineții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent.

Siguranţa și eficacitatea apixaban la copii și adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite în indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent despre prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare la adulți și la pacienții copii și adolescenți

Administrare orală

Apixaban Gemax Pharma trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Apixaban Gemax Pharma pot fi zdrobite și dispersate în apă, sau în soluţie de glucoză 5%, sau în suc de mere sau amestecate cu piure de mere și administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Apixaban Gemax Pharma pot fi zdrobite și dispersate în 60 ml de apă sau glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Apixaban Gemax Pharma zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.

Inhibitori ai CYP3A4 și ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban și ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât și al gp-P, a determinat o creștere de 2 ori a valorii medii a ASC și de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban. Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol) și inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir) (vezi pct. 4.4). Este de așteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P (de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creșterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 și un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creștere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg, doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu și al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicină (500 mg, de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P și un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Inductori ai CYP3A4 și ai gp-P Administrarea concomitentă de apixaban și rifampicină, un inductor puternic atât al CYP3A4 cât și al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% și, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru apixaban. Utilizarea de apixaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 și ai gp-P (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente, totuși, la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 și gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV în intervenţii chirurgicale elective de artroplastie a șoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV și pentru prevenirea TVP și a EP recurente. Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP și al EP la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici atât ai CYP3A4 cât și ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4). Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN și AINS Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3). După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică), a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa. Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi. În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării trombocitare, comparativ cu administrarea medicamentelor antitrombocitare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost în concordanță cu efectele apixaban administrat în monoterapie. Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen. În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antitrombocitare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă atunci când este administrat concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4). Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4). În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic. Alte tratamente concomitente Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban

10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban.

În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi, respectiv, cu 18% mai mici decât în cazul administrării apixaban în monoterapie. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban. Efectul apixaban asupra altor medicamente Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µM. Prin urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P. În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului. Digoxină Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P. Naproxen Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen. Atenolol Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi atenolol (100 mg), un beta-blocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului. Cărbune activat Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9). Copii și adolescenți Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile la copii și adolescenți. Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți.

Sarcina Datele provenite din utilizarea apixaban la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele la animale au evidenţiat excreţia apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu apixaban având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Studiile la animale la care s-a administrat apixaban nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).