RCP · ANAFRANIL 10 mg

Înaintea iniţierii tratamentului cu Anafranil trebuie tratată hipokaliemia (vezi pct. 4.4).

Dozele trebuie adaptate la starea clinică a pacientului. Scopul este obţinerea unui efect optim păstrând dozele cât mai scăzute posibil şi crescându-le cu prudenţă

După obţinerea unei reacţii de răspuns, tratamentul de întreţinere trebuie continuat la doza optimă pentru a evita recidiva. Pacienţii cu antecedente de depresie recurentă necesită tratament de întreţinere pe o perioadă mai lungă. Durata tratamentului de întreţinere şi necesitatea continuării tratamentului trebuie revizuite periodic.

Ca o precauţie împotriva unei posibile alungiri a intervalului QTc şi toxicităţi serotoninergice, trebuie respectate dozele recomandate de Anafranil şi orice creştere a dozei trebuie făcută cu precauţie dacă se administrează concomitent şi alte medicamente care prelungesc intervalul QTc sau serotoninergice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Întreruperea bruscă a tratamentului cu Anafranil trebuie evitată din cauza posibilelor simptome de sevraj. Prin urmare, administrarea trebuie întreruptă treptat după utilizare regulată pe o perioadă mai lungă de timp, iar pacientul trebuie monitorizat atent când tratamentul cu Anafranil este întrerupt.

Formele cu eliberare imediată (comprimate filmate, capsule) şi comprimatele cu eliberare prelungită pot fi schimbate între ele utilizând doze echivalente.

Depresie, tulburări obsesiv-compulsive, fobii

Doza iniţială recomandată este de 50 – 75 mg/zi clorhidrat de clomipramină (un drajeu Anafranil 25 mg de 2 - 3 ori pe zi). Doza zilnică se creşte treptat, de exemplu cu 25 mg clorhidrat de clomipramină la fiecare câteva zile (în funcţie de cum este tolerat medicamentul), până la 100 – 150 mg clorhidrat de clomipramină în timpul primei săptămâni de tratament. În cazuri severe, doza poate fi crescută până la maxim 250 mg clorhidrat de clomipramină zilnic. După ce s-a obţinut o îmbunătăţire semnificativă, doza zilnică se ajustează până la un nivel de întreţinere de aproximativ 50 - 100 mg clorhidrat de clomipramină.

Atacuri de panică, agorafobie

Doza iniţială recomandată este de 10 mg clorhidrat de clomipramină (un drajeu Anafranil 10 mg) pe zi. În funcţie de cum este tolerat tratamentul, se creşte doza până la obţinerea răspunsului dorit. Doza zilnică necesară variază în mare măsură de la un pacient la altul şi este cuprinsă între 25 - 100 mg clorhidrat de clomipramină. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 150 mg clorhidrat de clomipramină. Se recomandă ca tratamentul să nu fie întrerupt cel puţin 6 luni şi doza de întreţinere să fie scăzută treptat în acest timp.

Cataplexia care însoţeşte narcolepsia

Doza zilnică recomandată este de 25 - 75 mg clorhidrat de clomipramină.

Afecţiuni cronice dureroase

Doza recomandată este de 10 – 150 mg clorhidrat de clomipramină pe zi. Doza trebuie individualizată având în vedere medicaţia analgezică concomitentă (şi posibilitatea reducerii utilizării analgezicelor).

Doze şi mod de administrare la categorii speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

Deoarece pacienţii vârstnici prezintă, în general, un răspuns mai puternic la Anafranil decât pacienţii de vârstă medie, Anafranil trebuie utilizat cu precauţie la vârstnici, iar dozele trebuie mărite cu atenţie. Doza iniţială recomandată este de 10 mg clorhidrat de clomipramină (un drajeu Anafranil 10 mg) pe zi. Doza se creşte treptat până la un nivel optim de 30 - 50 mg clorhidrat de clomipramină pe zi, care trebuie atinsă după aproximativ 10 zile şi apoi menţinută până la sfârşitul tratamentului.

Copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi

În general, adolescenţii prezintă un răspuns mai puternic la Anafranil decât pacienţii de vârstă medie. Anafranil trebuie utilizat cu precauţie la adolescenţi, iar dozele trebuie mărite cu atenţie.

Tulburări obsesiv-compulsive

Doza iniţială recomandată este de 25 mg clorhidrat de clomipramină pe zi şi poate fi crescută treptat (poate fi administrată în mai multe prize) în timpul primelor două săptămâni de tratament, în funcţie de tolerabilitate, până la o doză zilnică maximă de 3 mg clorhidrat de clomipramină/kg sau 100 mg clorhidrat de clomipramină (se va administra cea mai mică doză din cele 2 variante). Ulterior, doza poate fi crescută treptat, în timpul următoarelor săptămâni, până la o doză zilnică maximă de 3 mg clorhidrat de clomipramină/kg sau 200 mg clorhidrat de clomipramină (se va administra cea mai mică doză dintre cele două variante).

Enurezis nocturn (copii peste 6 ani)

În prima săptămână de tratament la copiii cu vârsta cuprinsă între 6-8 ani, doza zilnică iniţială recomandată este de 20-30 mg clorhidrat de clomipramină; la copiii cu vârsta cuprinsă între 9-12 ani, 25-50 mg clorhidrat de clomipramină; la copiii cu vârsta peste 12 ani, 25-75 mg clorhidrat de clomipramină. Ulterior, dozele cele mai mari pot fi administrate la pacienţii care nu răspund la cele mai mici doze.

Drajeurile trebuie administrate în priză unică, după masa de seară, dar la copiii cu micţiuni încă de la începutul nopţii trebuie administrată mai devreme o parte din doză (ora 16). Odată ce răspunsul dorit a fost obţinut, tratamentul trebuie continuat (pentru 1 - 3 luni) şi doza scăzută treptat. Nu sunt date privitor la copiii cu vârsta sub 6 ani.

Insuficienţă renală

Anafranil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi pct.5).

Insuficienţă hepatică

Anafranil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct.5).

Mod de administrare

Modul de administrare trebuie adaptat la starea clinică a pacientului.

Anafranil poate fi administrat cu sau fără alimente.

Interacţiuni cu medicamente care reprezintă o contraindicaţie Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) Nu se recomandă administrarea de Anafranil cel puţin două săptămâni după întreruperea unui tratament cu inhibitori MAO - există riscul apariţiei de simptome severe cum sunt crize hipertensive, hiperpirexie şi cele corespunzătoare sindromului serotoninic (de exemplu mioclonii, agitaţie, crize epileptice, delir şi comă). IMAO, care sunt de asemenea şi inhibitori potenţi ai CYP2D6 in vivo, cum este moclobemida, sunt contraindicaţi pentru administrarea concomitentă cu clomipramina (vezi pct. 4.3). Aceeaşi recomandare se aplică şi în cazul în care se administrează un inhibitor MAO după un tratament cu Anafranil. În ambele cazuri, Anafranil sau IMAO trebuie administrat iniţial în doze mici, care se cresc treptat şi efectele lor trebuie monitorizate (vezi pct. 4.3). Există date care sugerează că Anafranil poate fi administrat cel mai devreme după 24 ore de la administrarea unui inhibitor MAO-A reversibil, cum este moclobemida, dar în cazul în care se administrează un IMAO-A după administrarea de Anafranil, perioada de eliminare de două săptămâni trebuie atent monitorizată. Asocieri care nu sunt recomandate Antiaritmice Antiaritmicele (cum sunt chinidina şi propafenona), inhibitori potenţi ai CYP2D6, nu trebuie utilizate concomitent cu antidepresivele triciclice. Diuretice Diureticele pot determina hipokaliemie, crescând astfel riscul prelungirii intervalului QTc şi a apariţiei torsadei vârfurilor. De aceea, hipokaliemia trebuie tratată anterior administrării de Anafranil (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) ISRS care sunt inhibitori ai CYP2D6 cum sunt fluoxetina, paroxetina sau sertralina, şi ai altor citocromi inclusiv CYP1A2 şi CYP2C19 (de exemplu fluvoxamina), pot creşte de asemenea concentraţiile plasmatice ale clomipraminei, cu efectele adverse corespunzătoare. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a clomipraminei, a crescut de aproximativ 4 ori prin administrarea concomitentă de fluvoxamină (concentraţia plasmatică a N-desmetilclomipraminei scăzând de aproximativ 2 ori). Administrarea concomitentă cu ISRS poate determina efecte sinergice în sistemul serotoninergic (vezi medicamente serotoninergice), vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4. Medicamente serotoninergice Este posibil să apară sindromul serotoninic atunci când se administrează clomipramină concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (ISRSN), antidepresive triciclice sau litiu (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Pentru fluoxetină, se recomandă o perioadă de eliminare de două până la trei săptămâni înainte de sau după tratamentul cu fluoxetină. Interacţiuni care trebuie luate în considerare Interacţiuni cu medicamente care pot să crească efectul Anafranil Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP2D6 poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale ambelor componente active până la de aproximativ 3 ori la pacienţii cu fenotip de metabolizare tip debrisoquin/spartein extensiv, transformându-i în fenotip slab metabolizator. Este probabil ca administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 să crească concentraţia plasmatică a clomipraminei şi să scadă concentraţia plasmatică a N- desmetilclomipraminei, acest lucru neafectând neapărat farmacologia substanţei. Terbinafina Administrarea Anafranil concomitent cu terbinafina, un puternic inhibitor al CYP2D6, poate conduce la expunerea accentuată şi acumularea clomipraminei şi a metabolitului său N-demetilat. Aşadar, poate fi necesară modificarea dozelor de Anafranil la administrarea în asociere cu terbinafina. Cimetidina Administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor histaminici de tip 2 (H2), cimetidina (un inhibitor al mai multor enzime P450, inclusiv CYP2D6 şi CYP3A4), poate creşte concentraţiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice, ale căror doze trebuie reduse din acest motiv. Contraceptive orale Nu a fost demonstrată nicio interacţiune între utilizarea cronică a contraceptivelor orale (15 μg sau

30 μg etinilestradiol zilnic) şi Anafranil (25 mg zilnic). Estrogenii nu sunt cunoscuţi a fi inhibitori

ai CYP2D6, principala enzimă implicată în clearance-ul clomipraminei, şi de aceea, nu se aşteaptă nicio interacţiune. Deşi s-a observat creşterea incidenţei reacţiilor adverse şi a răspunsului terapeutic în câteva cazuri de administrare concomitentă de doze mari de estrogen (50 μg zilnic) şi antidepresivul triciclic imipramină, relevanţa acestor cazuri este neclară pentru clomipramină şi tratamente cu doze mici de estrogen. Se recomandă monitorizarea răspunsului terapeutic al antidepresivelor triciclice la tratamente cu doze mari de estrogen (50 μg zilnic) şi, dacă este necesar, ajustarea dozei. Antipsihotice Administrarea concomitentă de antipsihotice (de exemplu fenotiazine) poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale antidepresivelor triciclice, scăderea pragului convulsivant şi apariţia convulsiilor. Administrarea concomitentă cu tioridazina poate determina aritmii cardiace severe. Metilfenidat De asemenea, metilfenidatul poate creşte concentraţiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice prin posibila inhibare a metabolizării acestora şi poate fi necesară o scădere a dozei de antidepresiv triciclic. Valproat Administrarea concomitentă a valproatului cu clomipramină poate conduce la inhibarea enzimelor CYP2C şi/sau UGT, conducând la concentraţii serice crescute ale clomipraminei şi desmetilclomipraminei. Grapefruit, sucul de grapefruit sau sucul de merişor Administrarea concomitentă a Anafranil cu grapefruit, suc de grapefruit sau suc de merişor pot creşte concentraţiile plasmatice ale clomipraminei. Interacţiuni cu medicamente care pot să scadă efectul Anafranil Rifampicina Rifampicina (inductor CYP3A şi CYP2C) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale clomipraminei, ca şi administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute ca inductoare enzimatice pentru citocromul P450, mai ales CYP3A4, CYP2C19, putând accelera metabolizarea şi scădea eficacitatea Anafranil. Anticonvulsivante Anticonvulsivantele (inductori CYP3A şi CYP2C), de exemplu barbiturice, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină, pot să scadă concentraţiile plasmatice ale clomipraminei, ca şi administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute ca inductoare enzimatice pentru citocromul P450, mai ales CYP3A4, CYP2C19, putând accelera metabolizarea şi scădea eficacitatea Anafranil. Fumul de ţigară Inductorii cunoscuţi ai CYP1A2 (de exemplu nicotină/componentele fumului de ţigară), scad concentraţiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice. La fumători, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale clomipraminei au fost reduse de 2 ori comparativ cu nefumătorii (nicio schimbare pentru N-desmetilclomipramină). Colestipol şi colestiramină Administrarea concomitentă a răşinilor schimbătoare de ioni, cum sunt colestiramina sau colestipolul, pot reduce nivelurile plasmatice ale clomipraminei. Se recomandă sincronizarea dozei de clomipramină şi răşini, astfel încât medicamentul să fie administrat cu minimum 2 ore înainte, sau cu 4 - 6 ore după administrarea de răşini. Sunătoare Administrarea concomitentă a Anafranil cu sunătoare pe durata tratamentului poate scădea concentraţiile plasmatice ale clomipraminei. Interacţiuni care influenţează nivelul plasmatic al altor medicamente Medicamente anticolinergice Antidepresivele triciclice pot potenţa efectele acestor medicamente (de exemplu fenotiazină, antiparkinsoniene, antihistaminice, atropină, biperidenă) la nivelul ochiului, sistemului nervos central, intestinului şi vezicii urinare. Blocante adrenergice centrale Anafranil poate diminua sau anula efectele antihipertensive ale guanetidinei, betanidinei, rezerpinei, clonidinei şi alfa-metildopaminei. Din acest motiv, pacienţii care necesită tratament concomitent pentru hipertensiune arterială trebuie să utilizeze antihipertensive de un alt tip (de exemplu vasodilatatoare sau beta-blocante). Deprimante ale SNC Antidepresivele triciclice pot potenţa efectele alcoolului etilic şi al altor substanţe cu efect inhibitor central (de exemplu barbiturice, benzodiazepine sau anestezice generale). Simpatomimetice Anafranil poate potenţa efectele cardiovasculare ale adrenalinei, noradrenalinei, isoprenalinei, efedrinei şi fenilefrinei (de exemplu anestezice locale). Anticoagulante Unele antidepresive triciclice pot potenţa efectul anticoagulant al medicamentelor cumarinice, cum este warfarina, prin inhibarea metabolizării lor (CYP2C9). Nu există nicio dovadă a capacităţii clomipraminei de a inhiba metabolizarea anticoagulantelor orale, cum este warfarina; totuşi, pentru această clasă de medicamente, se recomandă monitorizarea atentă a protrombinei plasmatice. Interacţiuni farmacocinetice Clomipramina (Anafranil) este eliminată predominant sub formă metabolizată. Calea principală de metabolizare este demetilarea, cu formarea metabolitului activ N-desmetilclomipramina, urmată de hidroxilare şi apoi de conjugare atât a N-desmetilclomipraminei cât şi a medicamentului parental. În demetilare sunt implicaţi mai mulţi citocromi P450, mai ales CYP3A4, CYP2C19 şi CYP1A2. Eliminarea ambelor componente active se face prin hidroxilare, care este catalizată de CYP2D6. De asemenea, clomipramina este un inhibitor in vitro (Ki = 2,2 microM) şi in vivo al activităţii CYP2D6 (oxidarea sparteinei) şi de aceea, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale compuşilor administraţi concomitent, care sunt eliminaţi în principal prin metabolizare extensivă de către CYP2D6.

Fertilitatea Nu există date care să susţină orice recomandări la femeile cu potenţial fertil. Sarcina Datele provenite din utilizarea clomipraminei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Anafranil nu este recomandat în timpul sarcinii (în special în primul şi ultimul trimestru) şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive decât dacă este absolut necesar, după analiza de către medic a raportului risc pentru făt/beneficiu pentru mamă. Nou-născuţii ale căror mame au utilizat antidepresive triciclice până la naştere au manifestat simptome de întrerupere cum sunt dispnee, letargie, colici, iritabilitate, hipotensiune arterială sau hipertensiune arterială şi tremor/spasme/convulsii pe parcursul primelor câteva ore sau zile. Dacă este posibil, pentru evitarea acestor simptome, Anafranil trebuie întrerupt treptat, cu cel puţin 7 săptămâni înainte de data calculată a naşterii. Alăptare Clomipramina se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe (întreruperea se face treptat)/de a se abţine de la tratamentul cu Anafranil, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei de reproducere, inclusiv fertilitatea la masculi şi femele la şobolani, la doze administrate oral de până la 24 mg/kg.