RCP · ALUNBRIG 180 mg

Tratamentul cu Alunbrig trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Statusul CPNMC pozitiv pentru ALK trebuie să fie cunoscut înainte de inițierea tratamentului cu Alunbrig. Este necesară efectuarea unei analize ALK validate pentru selectarea pacienților cu CPNMC pozitiv pentru ALK (vezi pct. 5.1). Evaluarea pentru CPNMC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de către laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia specifică utilizată.

Doze

Doza inițială recomandată de Alunbrig este 90 mg o dată pe zi în primele 7 zile, apoi 180 mg o dată pe zi.

Dacă administrarea Alunbrig este întreruptă timp de 14 zile sau mai mult, din alte motive decât reacții adverse, tratamentul trebuie reluat la doza de 90 mg o dată pe zi și menținut timp de 7 zile înainte de creșterea dozei până la doza tolerată anterior.

Dacă o doză este omisă sau apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar doza următoare trebuie luată la momentul programat.

Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă beneficii clinice.

Ajustări ale dozei

Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală.

Nivelurile de reducere a dozelor de Alunbrig sunt prezentate în rezumat în Tabelul 1.

Tabelul 1: Niveluri recomandate de reducere a dozei de Alunbrig

Administrarea Alunbrig trebuie oprită definitiv dacă pacientul nu poate tolera doza de 60 mg o dată pe zi.

Recomandările de modificare a dozei de Alunbrig pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse sunt prezentate în rezumat în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandări de modificare a dozei de Alunbrig pentru reacții adverse

*Clasificare conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacții adverse ale Institutului Național pentru Cancer. Versiunea 4.0 (NCI CTCAE v4).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Datele limitate privind siguranța și eficacitatea Alunbrig la pacienții cu vârsta 65 ani și peste sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.8). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu vârsta peste 85 ani.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Alunbrig la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză inițială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 120 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Alunbrig la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) ≥ 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min) se recomandă o doză inițială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 90 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea simptomelor respiratorii noi sau agravate ce pot indica BPI/pneumonită (de exemplu dispnee, tuse etc.), mai ales în prima săptămână (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Alunbrig la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Alunbrig este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Alunbrig poate fi administrat cu sau fără alimente.

Grepfrutul sau sucul de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de brigatinib și trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice de brigatinib Inhibitori ai CYP3A Studiile in vitro au demonstrat că brigatinibul este un substrat al CYP3A4/5. La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de doze repetate de itraconazol 200 mg de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A, cu o doză unică de 90 mg de brigatinib a crescut Cmax a brigatinibului cu 21%, ASC0-INF cu 101% (de 2 ori) și ASC0-120 cu 82% (< 2 ori), comparativ cu o doză de 90 mg de brigatinib administrată în monoterapie. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A cu Alunbrig, incluzând neexhaustiv anumite antivirale (de exemplu indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotice macrolide (de exemplu claritromicină, telitromicină, troleandomicină), antimicotice (de exemplu ketoconazol, voriconazol) și nefazodonă trebuie evitată. Dacă utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A nu poate fi evitată, doza de Alunbrig trebuie redusă cu aproximativ 50% (adică de la 180 mg la 90 mg sau de la 90 mg la 60 mg). După oprirea administrării unui inhibitor puternic al CYP3A, tratamentul cu Alunbrig trebuie reluat la doza care a fost tolerată anterior inițierii administrării inhibitorului puternic al CYP3A. Inhibitorii moderați ai CYP3A (de exemplu diltiazem și verapamil) pot crește ASC a brigatinibului cu aproximativ 40%, pe baza simulărilor efectuate cu un model farmacocinetic constituit fiziologic. Nu este necesară ajustarea dozei de Alunbrig dacă acesta este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în cazul administrării concomitente a Alunbrig cu inhibitori moderați ai CYP3A. De asemenea, grepfrutul sau sucul de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de brigatinib și trebuie evitat (vezi pct. 4.2). Inhibitori ai CYP2C8 Studiile in vitro au demonstrat că brigatinibul este un substrat al CYP2C8. La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de doze repetate de gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, un inhibitor puternic al CYP2C8, cu o doză unică de 90 mg de brigatinib a redus Cmax a brigatinibului cu 41%, ASC0-INF cu 12% și ASC0-120 cu 15%, comparativ cu o doză de 90 mg de brigatinib administrată în monoterapie. Efectul gemfibrozilului asupra farmacocineticii brigatinibului nu este semnificativ din punct de vedere clinic, iar mecanismul subiacent al expunerii scăzute la brigatinib nu este cunoscut. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP2C8. Inhibitori ai gp-P și ai BCRP Brigatinibul este un substrat al glicoproteinei-P (gp-P) și al proteinei de rezistență din cancerul mamar (BCRP) in vitro. Ținând cont de faptul că brigatinibul manifestă solubilitate și permeabilitate crescute, nu este de așteptat ca inhibarea gp-P și a BCRP să determine o modificare semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii sistemice la brigatinib. Nu este necesară ajustarea dozei de Alunbrig în timpul administrării concomitente cu inhibitori ai gp-P și ai BCRP. Medicamente care pot diminua concentrațiile plasmatice de brigatinib Inductori ai CYP3A La subiecții sănătoși, administrarea concomitentă de doze zilnice repetate de rifampicină 600 mg, un inductor puternic al CYP3A, cu o doză unică de 180 mg de brigatinib a redus Cmax a brigatinibului cu 60%, ASC0-INF cu 80% (de 5 ori) și ASC0-120 cu 80% (de 5 ori), comparativ cu o doză de 180 mg de brigatinib administrată în monoterapie. Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A cu Alunbrig, incluzând neexhaustiv rifampicină, carbamazepină, fenitoină, rifabutină, fenobarbital și sunătoare trebuie evitată. Inductorii moderați ai CYP3A pot reduce ASC a brigatinibului cu aproximativ 50%, pe baza simulărilor efectuate cu un model farmacocinetic constituit fiziologic. Utilizarea concomitentă a inductorilor moderați ai CYP3A cu Alunbrig, incluzând neexhaustiv efavirenz, modafinil, bosentan, etravirină și nafcilină trebuie evitată. Dacă utilizarea concomitent cu inductori moderați ai CYP3A nu poate fi evitată, doza de Alunbrig poate fi crescută în trepte a câte 30 mg după 7 zile de tratament cu doza actuală de Alunbrig, după cum este tolerată, până la o doză de maxim două ori mai mare decât doza de Alunbrig care a fost tolerată anterior inițierii administrării inductorului moderat al CYP3A. După oprirea administrării unui inductor moderat al CYP3A, administrarea Alunbrig trebuie reluată la doza care a fost tolerată anterior inițierii administrării inductorului moderat al CYP3A. Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de brigatinib Substraturi ale CYP3A Studiile in vitro efectuate în hepatocite au arătat că brigatinibul este un inductor al CYP3A4. La pacienții cu cancer, administrarea mai multor doze zilnice de 180 mg de Alunbrig concomitent cu o doză orală unică de 3 mg de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, a determinat scăderea Cmax a midazolamului cu 16%, a ASC0-INF cu 26% și a ASC0-ultima cu 30%, comparativ cu o doză orală de

3 mg de midazolam administrată în monoterapie. Brigatinibul reduce concentrațiile plasmatice ale

medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate predominant prin intermediul CYP3A. Prin urmare, administrarea concomitentă de Alunbrig cu substraturi ale CYP3A cu indice terapeutic îngust (de exemplu alfentanil, fentanil, chinidină, ciclosporină, sirolimus, tacrolimus) trebuie evitată, deoarece eficacitatea acestora poate fi redusă. De asemenea, Alunbrig poate induce alte enzime și transportori (de exemplu CYP2C, gp-P) prin intermediul acelorași mecanisme responsabile pentru inducerea CYP3A (de exemplu activarea receptorului pregnan X, PXR). Substraturi ale transportorilor Administrarea concomitentă de brigatinib cu substraturi ale gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran, colchicină, pravastatină), BCRP (de exemplu metotrexat, rosuvastatină, sulfasalazină), transportorului cationic organic 1 (OCT1), proteinei de extruziune multi-medicamente și toxine 1 (MATE1) și 2K (MATE2K) poate crește concentrațiile plasmatice ale acestora. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în cazul administrării concomitente a Alunbrig cu substraturi ale acestor transportori cu indice terapeutic îngust (de exemplu digoxină, dabigatran, metotrexat).

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei Femeilor aflate la vârsta fertilă tratate cu Alunbrig trebuie să li se recomande să nu rămână gravide, iar bărbaților tratați cu Alunbrig trebuie să li se recomande să nu conceapă un copil în timpul tratamentului. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze metode contraceptive nehormonale eficace în timpul tratamentului cu Alunbrig și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză. Bărbaților care au partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de Alunbrig. Sarcina Alunbrig poate fi dăunător pentru făt dacă este administrat unei femei gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Datele clinice provenite din utilizarea Alunbrig la femeile gravide sunt inexistente. Alunbrig nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul. Dacă se utilizează Alunbrig în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia acest medicament, trebuie să i se aducă la cunoștință posibilele riscuri pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă Alunbrig se excretă în laptele uman. Datele disponibile nu pot exclude posibilitatea excreției în laptele uman. Alăptarea trebuie oprită în timpul tratamentului cu Alunbrig. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul Alunbrig asupra fertilității la om. Pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate efectuate la animale masculi, Alunbrig poate determina reducerea fertilității la masculi (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor constatări pentru fertilitatea la om nu este cunoscută.