RCP · ALECENSA 150mg
Fișă tehnică pentru profesioniști. Text oficial (ANMDMR).
- Denumire comună (DCI): ALECENSA 150mg
- Cod ATC: L01ED03
- Forma farmaceutică: capsule
- Concentrație: 150mg
- Deținătorul autorizației: ROCHE PHARMA AG - GERMANIA
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Tratamentul cu Alecensa trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.
Este necesară efectuarea unui test validat pentru identificarea statusului ALK în vederea selectării pacienţilor cu NSCLC ALK-pozitiv. Statusul NSCLC ALK-pozitiv trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu Alecensa.
Doze
Doza recomandată de Alecensa este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de iniţiere de 450 mg administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg).
Durata tratamentului
Tratamentul adjuvant al NSCLC rezecat
Tratamentul cu Alecensa trebuie continuat până la recidiva bolii, până la apariția toxicității intolerabile sau pe o perioadă de 2 ani.
Tratamentul NSCLC în stadiu avansat
Tratamentul cu Alecensa trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii intolerabile.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
Dacă se omite administrarea unei doze planificate de Alecensa, pacienţii îşi pot administra doza respectivă în cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienţii nu trebuie să-şi administreze două doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de Alecensa, pacienţii trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat.
Ajustarea dozelor
Gestionarea reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau oprirea permanentă a tratamentului cu Alecensa. Doza de Alecensa trebuie redusă în etape de 150 mg de două ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate. Tratamentul cu Alecensa trebuie întrerupt permanent în cazul în care pacienţii nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi.
Recomandările privind ajustarea dozelor sunt disponibile mai jos, în tabelele 1 şi 2.
Tabelul 1 Schemă de scădere a dozelor
| Schema de scădere a dozelor | Doză |
|---|---|
| Doza | 600 mg de două ori pe zi |
| Prima reducere a dozei | 450 mg de două ori pe zi |
| A doua reducere a dozei | 300 mg de două ori pe zi |
Tabelul 2 Recomandări privind ajustarea dozelor pentru reacţiile adverse specificate (vezi pct. 4.4 şi 4.8)
| Grad conform CTCAE | Tratamentul cu Alecensa |
|---|---|
| PI/pneumonită, indiferent de gradul de severitate | Se întrerupe imediat şi permanent tratamentul cu Alecensa în cazul în care nu se identifică alte cauze posibile ale PI/pneumonitei. |
| Creşterea valorilor ALT sau AST de > 5 ori faţă de LSVN, cu valori ale bilirubinei totale ≤ 2 ori LSVN | Se întrerupe temporar administrarea până la revenirea la valoarea iniţială sau până la ≤ 3 ori faţă de LSVN, apoi se reia administrarea cu o doză mai mică (vezi Tabelul 1). |
| Creşterea valorilor ALT sau AST de > 3 ori LSVN cu creşterea valorilor bilirubinei totale > 2 ori LSVN, în absenţa colestazei sau hemolizei | Se întrerupe permanent tratamentul cu Alecensa. |
| Grad conform CTCAE | Tratamentul cu Alecensa |
|---|---|
| Bradicardiea de grad 2 sau grad 3 (simptomatică, care poate fi severă şi semnificativă din punct de vedere medical, fiind necesară intervenţie medicală) | Se întrerupe temporar administrarea până la revenirea bradicardiei la grad ≤ 1 (asimptomatică) sau la o frecvenţă cardiacă ≥ 60 bpm. Se evaluează medicamentele utilizate concomitent despre care se cunoaşte că determină bradicardie, dar şi medicamentele antihipertensive. În cazul în care se identifică un medicament administrat concomitent care determină apariţia bradicardiei şi administrarea acestuia este întreruptă sau dacă i se ajustează doza, se reia administrarea tratamentului cu doza anterioară, după revenirea bradicardiei la grad ≤ 1 (asimptomatică) sau revenirea la o frecvenţă cardiacă ≥ 60 bpm. În cazul în care nu se identifică un medicament administrat concomitent cu efect bradicardic sau dacă nu se întrerupe temporar utilizarea sau nu se ajustează doza medicamentelor administrate concomitent care determină bradicardie, se reia tratamentul în doza redusă (vezi Tabelul 1) până la revenirea bradicardiei la grad ≤ 1 (asimptomatică) sau revenirea la o frecvenţă cardiacă ≥ 60 bpm. |
| Bradicardiea de grad 4 (consecinţe care pun în pericol viaţa, fiind necesară intervenţie urgentă) | Se opreşte permanent tratamentul în cazul în care nu se identifică un medicament administrat concomitent cu efect bradicardic. În cazul în care se identifică un medicament administrat concomitent cu efect bradicardic şi administrarea acestuia este întreruptă sau dacă i se ajustează doza, se reia administrarea tratamentului în doză redusă (vezi Tabelul 1) după revenirea bradicardiei la grad ≤ 1 (asimptomatică) sau revenirea la o frecvenţă cardiacă ≥ 60 bpm, în condiţiile monitorizării frecvente, în funcţie de starea clinică. Se opreşte permanent în cazul recidivei. |
| Creşterea valorilor CPK > 5 ori faţă de LSVN | Se întrerupe temporar administrarea până la revenirea la valoarea iniţială sau până la valori ≤ 2,5 ori faţă de LSVN, apoi se reia administrarea cu aceeaşi doză. |
| Creşterea valorilor CPK > 10 ori faţă de LSVN sau al doilea episod de creştere a nivelului CPK > 5 ori faţă de LSVN | Se întrerupe temporar administrarea până la revenirea la valoarea iniţială sau până la valori ≤ 2,5 ori faţă de LSVN, apoi se reia administrarea cu o doză mai mică, respectând recomandările din Tabelul 1. |
| Anemie hemolitică cu hemoglobină < 10 g/dl (Grad ≥ 2) | Se întrerupe temporar administrarea până la vindecare, apoi se reia administrarea cu o doză mai mică (vezi Tabelul 1). |
ALT = alanin aminotransferază; AST = aspartat aminotransferază; CPK = creatin fosfokinaza; CTCAE = Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimentele Adverse ale NCI; PI = pneumopatie interstiţială; LSVN = limita superioară a valorilor normale a Frecvenţă cardiacă sub 60 bătăi pe minut (bpm).
Grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B) ca boală de fond. Pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie li se administreze o doză de iniţiere de 450 mg de două ori pe zi (doză totală de 900 mg) (vezi pct. 5.2). Pentru toţi pacienţii cu insuficienţă hepatică, se recomandă monitorizarea adecvată (de exemplu, markerii funcţiei hepatice), vezi pct. 4.4.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Alecensa nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, având în vedere că eliminarea alectinib pe cale renală este neglijabilă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţi vârstnici (≥ 65 de ani)
Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea Alecensa la pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani nu sugerează necesitatea ajustării dozei de Alecensa la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu vârsta > 80 de ani.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Alecensa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Valori foarte mari ale greutăţii corporale (> 130 kg)
Deşi simulările farmacocinetice (FC) cu Alecensa nu indică un grad scăzut al expunerii la pacienţii cu valori foarte mari ale greutăţii corporale (>130 kg), alectinib prezintă o distribuţie generalizată, iar studiile clinice cu alectinib au înrolat pacienţi cu valori ale greutăţii corporale situate între 36,9−123 kg. Datele privind pacienţii cu greutatea corporală peste 130 kg sunt nu sunt disponibile.
Mod de administrare
Alecensa este indicat pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie desfăcute sau dizolvate. Acestea trebuie administrate împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).
Interacțiuni
Efectele altor medicamente asupra alectinib Pe baza datelor in vitro, izoenzima CYP3A4 este principala enzimă care mediază metabolizarea alectinib şi a metabolitului său activ major M4, în timp ce izoenzima CYP3A contribuie la 40% − 50% din metabolizarea hepatică totală. In vitro, M4 a demonstrat potenţă şi activitate similare împotriva ALK. Inductori ai izoenzimei CYP3A Administrarea unor doze orale repetate de 600 mg de rifampicină, un inductor puternic al izoenzimei CYP3A, o dată pe zi, concomitent cu o doză unică de 600 mg alectinib administrată oral, a redus Cmax şi ASCinf corespunzătoare alectinib cu 51% şi, respectiv, cu 73% şi a crescut Cmax şi ASCinf corespunzătoare M4 de 2,20 şi, respectiv, 1,79 ori. Efectul asupra expunerii asociate la alectinib şi M4 a fost minor, determinând reducerea Cmax ASCinf cu 4%, respectiv cu 18%. Pe baza efectelor asupra expunerii asociate la alectinib şi M4, nu este necesară ajustarea dozelor atunci când Alecensa este administrat concomitent cu inductori ai izoenzimei CYP3A. Se recomandă monitorizarea adecvată la pacienţii trataţi concomitent cu inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (care includ, dar nu se limitează la carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifabutină, rifampicină şi sunătoare (Hypericum perforatum)). Inhibitori ai izoenzimei CYP3A Administrarea unor doze orale repetate de 400 mg de posaconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A, de două ori pe zi, concomitent cu o doză unică de 300 mg alectinib administrată oral, a crescut valorile Cmax şi ASCinf corespunzătoare alectinib de 1,18 şi respectiv, 1,75 ori şi a redus Cmax şi ASCinf corespunzătoare M4 cu 71% şi, respectiv, cu 25%. Efectul asupra expunerii asociate la alectinib şi M4 a fost minor, determinând reducerea Cmax cu 7% şi creşterea ASCinf de 1,36 ori. Pe baza efectelor asupra expunerii asociate la alectinib şi M4, nu este necesară ajustarea dozelor în cazul în care Alecensa este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A. Se recomandă monitorizarea adecvată la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A (care includ, dar nu se limitează la ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodonă, grepfrut sau portocale de Sevilia). Medicamente care cresc nivelul pH-ului gastric Doze repetate de esomeprazol, un inhibitor al pompei de protoni, de 40 mg administrate o dată pe zi, nu au demonstrat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii asociate la alectinib şi M4. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozelor în cazul în care Alecensa este administrat concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni sau alte medicamente care cresc valoarea pH-ului gastric (de exemplu, antagonişti ai receptorilor H2 sau antiacide). Efectul transportorilor asupra distribuţiei alectinib M4 este substrat al glicoproteinei P (P-gp). Deoarece alectinib inhibă P-gp, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă cu inhibitori ai P-gp să aibă un efect relevant asupra expunerii la M4. Efectele alectinib asupra altor medicamente Substraturi ale CYP In vitro, alectinib şi M4 prezintă un grad redus de inhibiţie dependentă de timp a izoenzimei CYP3A4, iar la concentraţii semnificative din punct de vedere clinic, alectinib prezintă un potenţial redus de inducţie a izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2B6. Doze repetate de alectinib 600 mg nu au avut nicio influenţă asupra expunerii la midazolam (2 mg), un substrat sensibil al izoenzimei CYP3A. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor substraturilor izoenzimei CYP3A administrate concomitent. Nu se poate exclude în totalitate riscul apariţiei unui efect de inducţie asupra izoenzimei CYP2B6 şi a enzimelor reglate pe calea receptorului pregnane X (PXR), în afară de izoenzima CYP3A4. Eficacitatea administrării concomitente a contraceptivelor orale ar putea fi redusă. Substraturi ale P-gp In vitro, alectinib şi metabolitul său activ major M4 sunt inhibitori ai transportorului de eflux P-gp. Prin urmare, alectinib şi M4 pot determina creşterea potenţială a concentraţiilor plasmatice ale substraturilor P-gp administrate concomitent. Atunci când Alecensa este administrat concomitent cu substraturi ale P-gp (de exemplu, digoxină, dabigatran etexilat, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib şi lapatinib), se recomandă monitorizare corespunzătoare. Substraturi ale proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP) In vitro, alectinib şi M4 sunt inhibitori ai transportorului de eflux pentru BCRP. Prin urmare, alectinib şi M4 pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale substraturilor BCRP administrate concomitent. Atunci când Alecensa este administrat concomitent cu substraturi ale BCRP (de exemplu, metotrexat, mitoxantronă, topotecan şi lapatinib), se recomandă monitorizare corespunzătoare.
Sarcină și alăptare
Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Alecensa (vezi pct. 4.4). Contracepţia la femei Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alecensa trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficienţă înaltă pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 5 săptămâni după ultima doză administrată de Alecensa (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Contracepţia la bărbaţi Pacienţii cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficienţă înaltă pe durata tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după ultima doză administrată de Alecensa (vezi pct. 4.4). Sarcina Datele provenite din utilizarea alectinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Având în vedere mecanismul său de acţiune, alectinib poate determina efecte nocive la făt dacă este utilizat la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Femeile care sunt tratate cu Alecensa care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alecensa sau în interval de 5 săptămâni după ultima doză administrată de Alecensa, trebuie să contacteze medicul şi trebuie avertizate cu privire la efectele potenţiale nocive asupra fătului. Pacienţii cu partenere care rămân gravide în timp ce pacientul este în tratament cu Alecensa sau timp de cel puţin 3 luni după ultima doză administrată de Alecensa, trebuie să-şi contacteze medicul şi pacienta să solicite recomandări din cauza potenţialului dăunător pentru făt, pe baza potenţialului său aneurigen (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă alectinib şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alecensa. Fertilitate Nu s-au efectuat studii la animale privind fertilitatea, pentru a evalua efectul alectinib. În studiile de evaluare a toxicologiei generale, nu s-au observat reacţii adverse asupra organelor reproducătoare la niciunul dintre sexe (vezi pct. 5.3).
