RCP · AKEEGA 50 mg/500 mg

Tratamentul cu Akeega plus prednison sau prednisolon trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști, cu experiență în tratamentul medical al cancerului de prostată.

Înainte de inițierea tratamentului cu Akeega pentru pacienții adulți: • cu mHSPC, trebuie determinat statusul pozitiv BRCA, utilizând o metodă de testare validată (vezi pct. 5.1). • cu mCRPC, trebuie determinat statusul pozitiv BRCA, utilizând o metodă de testare validată (vezi pct. 5.1).

Doze Doza recomandată de inițiere a terapiei cu Akeega este 200 mg/1000 mg (două comprimate de niraparib 100 mg/abirateronă acetat 500 mg), administrată ca doză unică zilnică, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi (vezi „Mod de administrare” de mai jos). În caz de reducere a dozei este disponibil comprimatul de 50 mg/500 mg.

La pacienții la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu un analog al hormonului eliberator de gonadotropină (GnRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Dozele de prednison sau prednisolon Akeega se administrează în asociere cu prednison sau prednisolon în doze de 5mg zilnic pentru mHSPC. Akeega se administrează în asociere cu prednison sau prednisolon în doze de 10 mg zilnic pentru mCRPC.

Durata tratamentului Pacienții trebuie tratați până la momentul în care se evidențiază progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Omiterea dozei Dacă este omisă o doză, fie de Akeega, fie de prednison sau prednisolon, aceasta trebuie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiași zile, cu revenire la schema normală de administrare în ziua următoare. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Ajustări ale dozei ca urmare a reacțiilor adverse Reacții adverse non-hematologice Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse non-hematologice de grad ≥ 3, trebuie întrerupt tratamentul și instituită o abordare medicală corespunzătoare (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Akeega nu trebuie reinițiat până când simptomele de toxicitate nu sunt rezolvate până la gradul 1 sau până la nivelul de la momentul inițial.

Reacții adverse hematologice Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse de grad ≥ 3 sau toxicitate hematologică intolerabilă, tratamentul cu Akeega trebuie mai degrabă oprit decât întrerupt și trebuie luată în considerare o abordare de susținere. Tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv dacă toxicitatea hematologică nu a revenit la niveluri acceptabile în primele 28 de zile de la întreruperea administrării dozei.

Recomandările privind ajustarea dozei în funcție de trombocitopenie și neutropenie sunt enumerate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind ajustarea dozei în funcție de trombocitopenie și neutropenie Gradul1 Nicio modificare, se ia în considerare monitorizarea săptămânală Gradul2 Se monitorizează cel puțin săptămânal și se ia în considerare întreruperea tratamentului cu Akeega până la recuperarea până la gradul 1 sau până la nivelul de la momentul inițial.1 Se reia tratamentul cu Akeega, cu recomandare de monitorizare săptămânală timp de 28 de zile după reinițierea administrării dozei. Gradul ≥ 3 Se întrerupe tratamentul cu Akeega și se monitorizează cel puțin săptămânal, până când numărul de trombocite și neutrofile revine la gradul 1 sau la valoarea de la momentul inițial.1 Apoi se reia tratamentul cu Akeega sau, dacă este cazul, se utilizează două comprimate cu concentrație mai mică (50 mg/500 mg).

Se recomandă monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei timp de 28 de zile după reluarea administrării dozei sau se începe administrarea cu o doză cu concentrație mai mică (două comprimate de 50 mg/500 mg). Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică, vezi „Monitorizare

3 recomandată” mai jos pentru informații suplimentare referitor la funcția hepatică A doua ocurență Se întrerupe tratamentul cu Akeega și se monitorizează cel puțin săptămânal, de grad ≥ 3 până când numărul de trombocite și/sau neutrofile revine la gradul 1. Tratamentul ulterior trebuie reluat cu administrarea a două comprimate cu concentrație mai mică (50 mg/500 mg).

După reluarea tratamentului cu Akeega în concentrație mai mică, se recomandă monitorizarea săptămânală timp de 28 de zile. Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică (două comprimate de 50 mg/500 mg), vezi „Monitorizare recomandată” mai jos pentru informații suplimentare referitor la funcția hepatică.

Dacă pacientul ia deja comprimate de Akeega în concentrație mai mică (50 mg/500 mg), se va lua în considerare oprirea tratamentului.

A treia ocurență Tratamentul se oprește definitiv. de grad ≥ 3 1 Pe durata întreruperii tratamentului cu Akeega, medicul poate lua în considerare administrarea de abirateronă acetat și prednison sau prednisolon, pentru a menține doza zilnică de abirateronă acetat (vezi informațiile privind prescrierea pentru abirateronă acetat).

Tratamentul ulterior cu Akeega se poate relua numai atunci când toxicitatea cauzată de trombocitopenie și neutropenie este ameliorată până la gradul 1 sau rezolvată până la nivelul de la momentul inițial. Tratamentul poate fi reluat cu Akeega într-o concentrație mai mică 50 mg/500 mg (2 comprimate). Pentru cele mai frecvente reacții adverse, vezi pct. 4.8.

În cazul anemiei de grad ≥ 3, trebuie întrerupt tratamentul cu Akeega și adoptată o abordare de susținere până la recuperarea până la grad ≤ 2. Dacă anemia persistă, pe baza raționamentului clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (două comprimate de 50 mg/500 mg). Recomandările privind ajustarea dozei în funcție de anemie sunt enumerate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandări privind ajustarea dozei în funcție de anemie Gradul1 Nicio modificare, se ia în considerare monitorizarea săptămânală. Gradul2 Monitorizare cel puțin săptămânală timp de 28 de zile, dacă anemia a fost de grad ≤ 1.

Gradul ≥ 3 Se întrerupe tratamentul cu Akeega1 și se asigură o abordare de susținere cu monitorizare cel puțin săptămânală până la recuperarea până la grad ≤ 2. Dacă anemia persistă, pe baza raționamentului clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei [două comprimate cu concentrație mică (50 mg/500 mg)]. Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică, vezi „Monitorizare recomandată” mai jos pentru informații suplimentare referitor la funcția hepatică.

A doua ocurență Se întrerupe tratamentul cu Akeega, se asigură o abordare de susținere cu de grad ≥ 3 monitorizare cel puțin săptămânală până la recuperarea până la grad ≤ 2. Tratamentul ulterior trebuie reinițiat cu două comprimate cu concentrație mai mică (50 mg/500 mg). După reluarea tratamentului cu Akeega în concentrație mai mică, se recomandă monitorizarea săptămânală timp de 28 de zile. Când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică, vezi „Monitorizare recomandată” mai jos pentru informații suplimentare referitor la funcția hepatică. Dacă pacientul ia deja comprimate de Akeega în concentrație mai mică (50 mg/500 mg), se va lua în considerare oprirea tratamentului.

A treia ocurență Se ia în considerare oprirea tratamentului cu Akeega pe baza raționamentului de grad ≥ 3 clinic. 1 Pe durata întreruperii tratamentului cu Akeega, medicul poate lua în considerare administrarea de abirateronă acetat și prednison sau prednisolon, pentru a menține doza zilnică de abirateronă acetat (vezi informațiile privind prescrierea pentru abirateronă acetat).

Hepatotoxicitate Pentru pacienții care dezvoltă hepatotoxicitate de grad ≥ 3 [creșteri ale valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) de peste cinci ori limita superioară a valorilor normale (LSN)], tratamentul cu Akeega trebuie întrerupt și funcția hepatică atent monitorizată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul poate fi reinițiat numai după revenirea valorilor funcției hepatice la valorile inițiale ale pacientului și cu o valoare redusă a dozei, un comprimat de Akeega în concentrație standard (echivalent cu niraparib 100 mg/abirateronă acetat 500 mg). La pacienții la care tratamentul a fost reinițiat, valorile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate la interval de cel puțin două săptămâni timp de trei luni și ulterior lunar. Tratamentul cu Akeega trebuie oprit dacă apare hepatotoxicitate la doza redusă de 100 mg/500 mg zilnic (1 comprimat).

Tratamentul cu Akeega trebuie oprit definitiv dacă pacientul dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori serice ale ALT sau AST de 20 de ori peste LSN) în timpul tratamentului.

Tratamentul cu Akeega se oprește definitiv la pacienții care dezvoltă o creștere concomitentă a valorii serice a ALT de peste 3 ori LSN și a bilirubinemiei de peste 2 ori LSN, în absența obstrucției biliare sau a altor cauze responsabile de creșterea concomitentă (vezi pct. 4.4).

Monitorizare recomandată Hemoleucograma completă trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, săptămânal în prima lună, la interval de două săptămâni în următoarele două luni, urmată de monitorizare lunară în primul an și apoi la interval de două luni pentru restul tratamentului, pentru a monitoriza modificările semnificative clinic oricărui parametru hematologic (vezi pct. 4.4).

Valorile serice ale aminotransferazei și bilirubinemiei totale trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și ulterior lunar în primul an, iar ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului. După întreruperea dozei, când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică de Akeega (două comprimate de 50 mg/500 mg), funcția hepatică trebuie monitorizată la interval de două săptămâni, timp de șase săptămâni, din cauza riscului de expunere crescută la abirateronă (vezi secțiunea 5.2), înainte de a reveni la monitorizarea regulată. Potasemia trebuie monitorizată lunar în primul an și ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tensiunea arterială trebuie monitorizată săptămânal în primele două luni, lunar în primul an și ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului.

La pacienții cu hipopotasemie preexistentă sau care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu Akeega, se ia în considerare menținerea potasemiei la valori ≥ 4,0 mM.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară preexistentă (clasa Child- Pugh A). Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea dozelor repetate de Akeega, atunci când sunt administrate la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa Child-Pugh B sau C). Nu se pot da informații cu privire la ajustarea dozei. Utilizarea Akeega trebuie evaluată cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, la care beneficiile trebuie să depășească în mod

5 clar riscurile posibile (vezi pct. 4.4 și 5.2). Akeega este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, deși trebuie efectuată o monitorizare atentă a evenimentelor legate de siguranță în cazurile de insuficiență renală moderată, din cauza potențialului de expunere crescută la niraparib. Nu există date referitoare la utilizarea Akeega la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal care fac hemodializă. Akeega poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență renală severă doar dacă beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenție din punct de vedere al funcției renale și evenimentelor adverse (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți Akeega nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare Akeega se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie administrate ca doză unică, o dată pe zi. Akeega trebuie administrat în condiții de repaus alimentar, cu cel puțin 1 oră înainte de sau la 2 ore după masă (vezi pct. 5.2). Pentru absorbția optimă, comprimatele de Akeega trebuie înghițite întregi, cu apă, nu trebuie sparte, sfărâmate sau mestecate.

Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de manipularea și administrarea medicamentului Femeile gravide sau care pot rămâne gravide trebuie să poarte mănuși atunci când manipulează comprimatele (vezi pct. 6.6).

Interacțiuni farmacocinetice Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile între Akeega și alte medicamente. Interacțiunile care au fost identificate în studiile referitoare la fiecare componentă în parte a Akeega (niraparib sau abirateronă acetat) determină interacțiunile care pot apărea cu Akeega. Efectele altor medicamente asupra niraparib sau abirateronei acetat Inductori și inhibitori ai CYP3A4 Abiraterona este un substrat al CYP3A4. Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși tratați anterior cu inductorul puternic al CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic timp de șase zile, urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%. În timpul tratamentului cu Akeega, se recomandă evitarea administrării de inductori puternici ai CYP3A4 [de exemplu, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare (Hypericum perforatum)], cu excepția cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic separat efectuat la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei. Efectele niraparib sau ale abirateronei acetat asupra altor medicamente Substraturi CYP2D6 Abiraterona este un inhibitor al CYP2D6. Într-un studiu clinic efectuat cu scopul de a determina efectele abirateronei acetat administrată concomitent cu prednison sau prednisolon (AAP) cu o doză unică de dextrometorfan, un substrat al CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de 2,9 ori. ASC24 pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ 33%. Trebuie luată în considerare reducerea dozei medicamentelor cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă și tramadol. Substraturi CYP2C8 Abiraterona este un inhibitor al CYP2C8. Într-un studiu clinic efectuat la subiecți sănătoși, valoarea ASC pentru pioglitazonă, un substrat al CYP2C8, a crescut cu 46%, iar pentru M-III și M-IV, metaboliții activi ai pioglitazonei, a scăzut pentru fiecare în parte cu 10%, atunci când pioglitazona fost administrată concomitent cu o doză unică de abirateronă acetat 1000 mg. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate legate de un substrat CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust dacă este utilizat concomitent cu Akeega, din cauza componentei abirateronă acetat. Exemple de medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C8 includ pioglitazona și repaglinida (vezi pct. 4.4). Interacțiuni farmacodinamice Administrarea Akeega concomitent cu vaccinuri sau medicamente imunosupresoare nu a fost studiată. Datele privind administrarea niraparib în terapie asociată cu medicamente citotoxice sunt limitate. Utilizarea Akeega împreună cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate, medicamente imunosupresoare sau medicamente citotoxice trebuie efectuată cu precauție. Utilizare împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT Deoarece tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudență în cazul administrării Akeega concomitent cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, precum medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele etc. Utilizarea împreună cu spironolactona Spironolactona se leagă de receptorul androgenic și poate crește valorile antigenului specific al prostatei (PSA). Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu Akeega (vezi pct. 5.1).

Femei cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei Nu se cunoaște dacă componentele Akeega sau metaboliții acestora se excretă în materialul seminal. Pe parcursul tratamentului și timp de patru luni după administrarea ultimei doze de Akeega: • este necesară utilizarea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o femeie gravidă. • este necesară utilizarea prezervativului împreună cu o altă metodă contraceptivă eficace dacă pacientul are contact sexual cu o femeie cu potențial fertil. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Sarcina Akeega nu este destinat utilizării la femei (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date privind utilizarea Akeega la femeile gravide. Pe baza mecanismului de acțiune al ambelor componente și pe baza rezultatelor din studiile la animale, Akeega are potențialul de a cauza leziuni fetale. Nu au fost efectuate studii cu niraparib privind toxicitatea asupra dezvoltării și funcției de reproducere la animale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Akeega nu este destinat utilizării la femei. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea. În studiile la animale, fertilitatea masculină a fost redusă în cazul utilizării de niraparib sau abirateronă acetat, dar aceste efecte au fost reversibile după încetarea tratamentului (vezi pct. 5.3).