RCP · AFINITOR 10 mg

Tratamentul cu Afinitor trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea de terapii antineoplazice.

Doze

Pentru diversele scheme de dozaj, Afinitor este disponibil sub formă de comprimate de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg.

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci, ca de obicei, următoarea doza prescrisă.

Ajustarea dozei din cauza reacţiilor adverse Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse suspectate severe şi/sau intolerabile poate necesita reducerea dozei şi/sau întreruperea temporară a tratamentului cu Afinitor. Pentru reacţii adverse de gradul 1, nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este de 5 mg zilnic şi nu trebuie să fie sub 5 mg zilnic.

Tabelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei în tratarea reacţiilor adverse specifice (vezi şi pct. 4.4).

Tabelul 1 Recomandări privind ajustarea dozei de Afinitor

neinfecţioasă tratamentului până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Se întrerupe definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 4 săptămâni. Gradul 3 Se întrerupe tratamentul până la dispariţia simptomelor până la gradul ≤1. Se va avea în vedere reînceperea administrării tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. Stomatită Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Dacă reapare stomatită de gradul 2, se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. Alte toxicităţi Gradul 2 Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea non-hematologice dozei. (exclusiv Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea evenimente temporară a administrării dozei până la revenirea la metabolice) grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Dacă toxicitatea reapare la gradul 2, se întrerupe tratamentul până la revenirea la grad ≤1. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Se va avea în vedere reînceperea tratamentului la o doză de 5 mg zilnic. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, se va avea în vedere întreruperea tratamentului. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. Evenimente Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei. metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) Gradul 3 Întreruperea temporară a dozei. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. Trombocitopenie Gradul 2 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<75, ≥50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Gradele 3 şi 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<50x109/l) revenirea la grad ≤1 (≥75x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic.

Neutropenie Gradul 2 Nu este necesară ajustarea dozei. (≥1x109/l) Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la (<1, ≥0,5x109/l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la aceeaşi doză. Gradul 4 Întreruperea temporară a administrării dozei până la 9 (<0,5x10 /l) revenirea la grad ≤2 (≥1x109/l). Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Neutropenie Gradul 3 Întreruperea temporară a administrării dozei până la febrilă revenirea la grad ≤2 (≥1,25x109/l) şi până la dispariţia febrei. Se reîncepe tratamentul la o doză de 5 mg zilnic. Gradul 4 Se întrerupe definitiv tratamentul. 1 Stabilirea gradelor s-a efectuat pe baza Criteriilor privind Terminologia Comună pentru Reacţii Adverse (CTCAE) v3.0 ale Institutului Naţional pentru Cancer (NCI)

Grupuri speciale de pacienţi Pacienţi vârstnici (≥65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică − Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic. − Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic. − Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Afinitor este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Afinitor la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Afinitor trebuie administrat oral o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecvent cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Afinitor comprimate trebuie înghiţit întreg, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gpP. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de produse care afectează CYP3A4 şi/sau gpP. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6. Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gpP sunt enumerate în Tabelul 2 de mai jos. Inhibitori ai CYP3A4 şi gpP care cresc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Inductori ai CYP3A4 şi gpP care reduc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gpP pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale. Tabelul 2 Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus Substanţă activă după interacţiune Interacţiune – Modificarea ASC/Cmax. everolimus Medie geometrică (interval observat) Recomandări privind administrarea concomitentă Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP Ketoconazol ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Afinitor şi inhibitori puternici. Itraconazol, posaconazol, voriconazol Nu există studii. Se anticipează o creştere mare a concentraţiei de everolimus. Telitromicină, claritromicină Nefazodonă Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gpP Eritromicină ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) Se recomandă precauţie când nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau inhibitori ai gpP. Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gpP, poate fi avută în vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau 2,5 mg zilnic. Totuşi, nu există date clinice privind această ajustare a dozei. Din cauza variabilităţii Verapamil ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) Ciclosporină orală ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) Cannabidiol (inhibitor al gpP) ASC ↑de 2,5 ori Cmax ↑de 2,5 ori interindividuale, este posibil ca ajustările recomandate ale dozei să nu fie optime pentru toţi subiecţii, ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2 și 4.4). Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul moderat, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru inhibitorii moderaţi cel mai frecvent folosiţi) înainte ca doza de Afinitor să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Fluconazol Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Diltiazem Amprenavir, fosamprenavir Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/gpP Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută (efectul înregistrează o variaţie mare). Trebuie evitate asocierile. Inductori puternici şi moderaţi ai CYP3A4 Rifampicină ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% (interval 10-70%) Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie avută în vedere creşterea dozei de Afinitor de la 10 mg pe zi până la

20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg

sau mai puţin, în zilele 4 şi 8 de la începerea administrării inductorului. Se anticipează că această doză de Afinitor va modifica valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori. Totuşi, nu există date clinice privind această modificare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul puternic, se va avea în vedere o perioadă de eliminare de cel puţin 3 până la 5 zile (perioada de timp rezonabilă pentru deinducerea semnificativă a enzimelor), înainte ca doza de Afinitor să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. Dexametazonă Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Efavirenz, nevirapină Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Sunătoare (Hypericum Perforatum) Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. Agenţi a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac improbabilă inhibarea gpP, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gpP în intestine nu poate fi exclusă. Un studiu cu privire la interacţiunile dintre medicamente, efectuat la subiecţi sănătoşi a demonstrat că administrarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un substrat sensibil al CYP3A, cu everolimus a determinat o creştere cu 25% a Cmax şi cu 30% a ASC(0-inf) a midazolamului. Este probabil ca efectul să se datoreze inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substanţelor administrate oral concomitent, ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 şi/sau gpP. Cu toate acestea, nu se anticipează un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la medicamente cu administrare sistemică ce reprezintă substraturi ale CYP3A4 (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a everolimusului şi octreotidei cu eliberare prelungită a crescut Cmin cu o medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47. Nu a putut fi stabilit un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra eficacităţii răspunsului la everolimus la pacienţii cu tumori neuroendocrine avansate. Administrarea concomitentă de everolimus şi exemestan a crescut Cmin şi C2h ale exemestanului cu 45% şi 64%. Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice corespunzătoare de estradiol la starea de echilibru (4 săptămâni) nu au fost diferite între cele două braţe de tratament. Nu a fost observată nicio creştere a apariţiei reacţiilor adverse asociate exemestanului la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi cărora li s-a administrat combinaţia. Este improbabil ca valorile crescute ale concentraţiilor plasmatice ale exemestanului să aibă un impact asupra eficacităţii sau siguranţei. Administrarea concomitentă de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu inhibitori ECA (de exemplu, ramipril) pot prezenta un risc crescut de apariţie a angioedemului (vezi pct. 4.4). Vaccinări Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Afinitor. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4.4). Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a. Radioterapie La pacienții la care s-a administrat everolimus s-a raportat potențarea toxicității radioterapiei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului. Pacienţilor de sex masculin nu trebuie să li se interzică să încerce să procreeze. Sarcina Nu există date suficiente privind utilizarea everolimus la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Everolimus nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă everolimus se elimină în laptele uman. Totuşi, la şobolani everolimus şi/sau metaboliţii acestuia trec cu uşurinţă în lapte (vezi pct. 5.3). Ca urmare, femeile care utilizează everolimus nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Fertilitatea Nu se cunoaşte potenţialul pe care îl are everolimus de a cauza infertilitate la pacienţii de sex masculin şi feminin; cu toate acestea, la pacienţii de sex feminin au fost observate amenoree (amenoree secundară şi alte tulburări menstruale) şi asociată dezechilibrului hormonului de stimulare foliculară (FSH)/hormonului luteinizat (LH). Pe baza rezultatelor non-clinice, fertilitatea masculină şi feminină poate fi compromisă de tratamentul cu everolimus (vezi pct. 5.3).