RCP · ADVAGRAF 1mg

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor cu transplant.

Formele diferite de prezentare cu administrare orală de tacrolimus nu trebuie substituite fără supraveghere clinică. Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată între diferitele forme de prezentare cu administrare orală de tacrolimus cu caracteristici diferite de eliberare este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos „Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 a tacrolimus pentru Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, cu 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru capsulele cu eliberare imediată (Prograf) în doze echivalente. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin concentraţiile sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20 - 0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10 - 0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf

La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa.

La pacienţii stabili trecuţi de la tratamentul cu Prograf capsule (de două ori pe zi) la Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie măsurată valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus şi trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menţinerea similară a expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei astfel încât să fie menţinută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administrată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plămân cu o doză iniţială de 0,10 - 0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţială a fost de 0,3 mg/kg şi zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total. Comparaţiile între concentraţiile plasmatice publicate în literatură şi valorile individuale din practică trebuie evaluate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.

Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Advagraf, concentraţia sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de utilizarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. De asemenea, concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot influenţa concentraţia de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5). Frecvenţa determinărilor concentraţiei plasmatice depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Advagraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru.

Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei plasmatice de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul cuprins între 5 şi 20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul cuprins între 10 şi 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei).

Diferenţe etnice

În comparaţie cu caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu lichid (preferabil cu apă).

În general, capsulele Advagraf trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa.

La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare.

Sarcina
Datele obținute la femei arată că tacrolimus traversează placenta. Există un risc de hiperpotasemie la
nou-născut (de exemplu, la nou născut incidența este 7,2%, adică 8 din 111), care are tendință de
normalizare spontană. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când
nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra
fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuţilor pentru potenţialele
evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale).
Rezultate dintr-un studiu de siguranță non-intervențional post-autorizare [EUPAS37025]
Un studiu de siguranță post-autorizare a analizat 2 905 de sarcini provenind din registrul internațional
de transplant în cursul sarcinii (Transplant Pregnancy Registry International, TPRI) pentru a determina
evoluția la femeia aflată în tratament cu tacrolimus (383 raportate prospectiv, care au inclus 247 de
paciente cu transplant renal și 136 de paciente cu transplant hepatic) și cu alte imunosupresoare. Pe
baza datelor limitate (289 de sarcini cu raportare prospectivă cu expunere la tacrolimus în primul
trimestru), rezultatele studiului nu au indicat un risc crescut de malformații majore. O prevalență mai
mare a avorturilor spontane a fost observată la femei aflate în tratament cu tacrolimus comparativ cu
cele aflate în tratament cu imunosupresoare alternative. La pacientele cu transplant renal a existat de
asemenea o prevalență mai mare a preeclampsiei la femei aflate în tratament cu tacrolimus. Cu toate
acestea, per total, dovezile nu au fost suficiente pentru a emite concluzii privind riscul în aceste
situații. 45%-55% dintre pacientele cu transplant renal și hepatic cu expunere la tacrolimus au născut
prematur copii vii, iar dintre aceștia 75%-85% au avut greutate normală la naștere pentru vârsta
gestațională. Rezultate similare au fost observate pentru alte imunosupresoare deși concluziile au fost
restrânse de dovezile limitate.
La şobolani şi iepuri tacrolimus a cauzat toxicitate embriofetală la doze demonstrate a fi toxice pentru
mamă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Datele obţinute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi
excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului
cu Advagraf.
Fertilitatea
La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma
reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).