TUYORY 20 mg/ml

Ce este și pentru ce se utilizează

Tuyory conţine substanţa activă tocilizumab, care este o proteină obţinută din celule imune specifice (anticorp monoclonal) şi care blochează acţiunea unui tip special de proteină (citokină) numită interleukina-6. Această proteină este implicată în procesele inflamatorii ale organismului şi blocarea ei poate reduce inflamaţia. Tuyory ajută la reducerea unor simptome, cum ar fi durerea şi inflamarea articulaţiilor dumneavoastră şi de asemenea, vă îmbunătăţeşte performanţele în realizarea sarcinilor dumneavoastră zilnice. S-a demonstrat că Tuyory încetineşte distrucţia cartilajelor şi a oaselor la nivelul articulaţiilor cauzată de boală şi vă îmbunătăţeşte capacitatea de desfăşurare a activităţilor zilnice obişnuite.

• Tuyory este utilizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă (PR) activă, moderată până la severă, o boală autoimună, dacă tratamentele anterioare nu au acţionat eficient.

Tuyory este administrat de obicei în asociere cu metotrexat. Cu toate acestea, Tuyory poate fi administrat singur, dacă medicul dumneavoastră constată că tratamentul cu metotrexat nu este indicat.

• Tuyory poate fi utilizat, de asemenea, pentru tratamentul pacienţilor cu poliartrită reumatoidă activă şi progresivă, severă, care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat.
• Tuyory este utilizat pentru tratamentul copiilor cu AIJs. Tuyory este utilizat pentru tratamentul copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste, cu artrită idiopatică juvenilă sistemică (AIJs) activă, o boală inflamatorie care cauzează durere şi inflamaţie în una sau mai multe articulaţii, precum şi febră şi erupții cutanate. Tuyory este utilizat pentru a îmbunătăţi simptomele AIJs şi poate fi administrat singur sau în asociere cu metotrexat.
• Tuyory este utilizat pentru tratamentul copiilor cu AIJp. Tuyory este utilizat pentru tratamentul copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste, cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (AIJp) activă, o boală inflamatorie care cauzează durere şi inflamaţie în una sau mai multe articulaţii. Tuyory este utilizat pentru a îmbunătăţi simptomele AIJp şi poate fi administrat singur sau în asociere cu metotrexat.
• Tuyory este utilizat pentru tratamentul adulţilor şi copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste, cu sindrom de eliberare de citokine (SEC) sever sau care pune viaţa în pericol, o reacţie adversă care apare la pacienţii trataţi cu terapii pe bază de limfocite T cu receptor chimeric pentru antigen (CAR) utilizate pentru tratarea anumitor tipuri de cancer.
• Tuyory este utilizat pentru tratamentul adulţilor cu boala coronavirus 2019 (COVID-19), care sunt tratați cu corticosteroizi sistemici și au nevoie de administrare suplimentară de oxigen sau ventilație mecanică.

Înainte să luați acest medicament

Nu trebuie să vi se administreze Tuyory − dacă sunteți alergic la tocilizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). − dacă aveţi o infecţie activă, severă (cu excepția infecției cu COVID-19).

Dacă oricare dintre aceste situații vi se aplică, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentului medical care vă administrează perfuzia.

Atenționări și precauții Înainte să utilizați Tuyory, adresați-vă medicului dumneavoastră sau asistentului medical.

− Dacă în timpul sau după administrarea perfuziei prezentați o reacţie alergică cum ar fi apăsare în zona pieptului, respiraţie şuierătoare, ameţeli severe sau senzaţie de leşin, umflarea buzelor sau erupții cutanate, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

− Dacă aveţi orice fel de infecţie de scurtă sau lungă durată, sau dacă faceți frecvent infecții. Spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă nu vă simţiţi bine. Tuyory poate reduce capacitatea organismului dumneavoastră de a lupta împotriva infecţiilor şi tratamentul poate agrava o infecţie existentă sau poate creşte şansele de a face o nouă infecţie.

− Dacă aţi avut tuberculoză, spuneţi medicului dumneavoastră. Înainte de a începe tratamentul cu Tuyory, medicul dumneavoastră va verifica dacă există semne şi simptome de tuberculoză. Dacă pe parcursul tratamentului sau după terminarea acestuia, apar simptome de tuberculoză (tuse persistentă, scădere în greutate, apatie, febră uşoară) sau orice alte infecţii, spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

− Dacă aţi avut ulcer intestinal sau diverticulită, spuneţi medicului dumneavoastră. Simptomele ar include dureri abdominale şi modificări inexplicabile ale tranzitului intestinal, asociate cu febră.

− Dacă aveţi boli hepatice, spuneţi medicului dumneavoastră. Înainte de a începe tratamentul cu Tuyory, medicul dumneavoastră vă va efectua un test de sânge pentru a evalua funcţia ficatului.

− Dacă un pacient (adult sau copil) a făcut recent sau dacă intenţionează să facă un vaccin, trebuie să se adreseze medicului. Toţi pacienţii, în special copiii, trebuie să fie la zi cu programul de vaccinări înainte de începerea tratamentului cu Tuyory, cu excepția cazului când este necesară inițierea tratamentului de urgență. Anumite vaccinuri nu pot fi administrate în timpul tratamentului cu Tuyory. − Dacă aveţi cancer, spuneţi medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide dacă mai puteţi utiliza Tuyory.

− Dacă prezentaţi factori de risc cardiovascular, cum ar fi tensiune arterială crescută şi valori crescute ale colesterolului, spuneţi medicului dumneavoastră. Aceşti factori trebuie monitorizaţi în timpul tratamentului cu Tuyory.

− Dacă prezentaţi tulburări a funcţiei rinichilor, moderate până la severe, veţi fi monitorizat de medicul dumneavoastră.

− Dacă aveţi dureri de cap persistente.

Înainte de a începe tratamentul cu Tuyory şi în timpul tratamentului, medicul dumneavoastră vă va efectua teste de sânge pentru a determina dacă aveţi un număr scăzut de celule albe ale sângelui, un număr scăzut de trombocite sau valori crescute ale enzimelor ficatului.

Copii şi adolescenţi Tuyory nu este recomandat pentru administrare copiilor cu vârsta sub 2 ani.

Dacă un copil are antecedent de sindrom de activare macrofagică (activarea şi proliferarea necontrolată a celulelor specifice ale sângelui), spuneţi medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră va decide dacă îi mai poate fi administrat Tuyory.

Tuyory împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră dacă luați, ați luat recent sau s-ar putea să luați orice alte medicamente (sau dacă este vorba despre copilul dumneavoastră, dacă el/ea este pacientul). Acestea includ și medicamentele eliberate fără prescripție medicală.

Tuyory poate influenţa acţiunea unor medicamente, iar doza acestora poate necesita ajustări. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă utilizaţi medicamente care conţin una din următoarele substanţe active: − metilprednisolon, dexametazonă, utilizate pentru reducerea inflamaţiei − simvastatină sau atorvastatină, utilizată pentru reducerea concentraţiilor de colesterol − blocante ale canalelor de calciu (de exemplu amlodipină), administrate pentru tratarea tensiunii arteriale crescute − teofilină, utilizată pentru tratarea astmului bronşic − warfarină sau fenprocumonă, utilizate ca anticoagulante − fenitoină, administrată pentru tratarea convulsiilor − ciclosporină, utilizată pentru supresia sistemului imunitar, în timpul transplantului de organe − benzodiazepine (de exemplu, temazepam), utilizate pentru tratamentul anxietăţii.

Din cauza lipsei experienţei clinice, nu se recomandă utilizarea Tuyory în asociere cu alte medicamente biologice pentru tratamentul PR, AIJs sau AIJp.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea Tuyory nu trebuie administrat în timpul sarcinii, în afară de cazul în care este absolut necesar. Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului şi până la 3 luni după tratament.

Opriți alăptarea dacă vi se va administra Tuyory și discutați cu medicul dumneavoastră. Așteptați cel puțin 3 luni de la ultima administrare a tratamentului înainte de începe alăptarea. Nu se știe dacă Tuyory trece în laptele matern. Datele disponibile până în prezent nu sugerează niciun efect al acestui tratament asupra fertilităţii.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Acest medicament poate provoca ameţeli. Dacă vă simţiţi ameţit, nu conduceţi şi nu folosiţi utilaje.

Tuyoryconţine sodiu si polisorbat După diluarea cu soluție de clorură de sodiu 0,9 %, soluția pregătită pentru perfuzie conține 230,6 mg sodiu pe doză maximă de 800 mg, echivalent cu 11,5 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Țineți cont de acest lucru dacă urmați o dietă săracă în sodiu.

Acest medicament conține 5 mg polisorbat 80 (E 433) în fiecare flacon de 200 mg/10 ml, 10 mg polisorbat 80 în fiecare flacon de 400 mg/20 ml și 2 mg polisorbat 80 în fiecare flacon de 80 mg/4 ml, ceea ce corespunde la 0,5 mg/ml. Polisorbații pot provoca reacții alergice. Informați medicul dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră aveți alergii cunoscute.

Cum se administrează

Acest medicament se eliberează pe bază de prescripţie medicală restrictivă de către medicul dumneavoastră.

Tuyory vi se va administra sub forma unei perfuzii, într-una din vene, de către un medic sau un asistent medical. Aceştia vor dilua soluţia, vor instala perfuzia intravenoasă şi vă vor urmări în timpul şi după tratament.

Pacienţi adulţi cu PR Doza uzuală de Tuyory este de 8 mg pe kg de corp. În funcție de răspunsul la tratament, medicul dumneavoastră poate scădea doza la 4 mg/kg, iar apoi să o crească înapoi la 8 mg/kg, atunci când este cazul. Adulților li se va administra Tuyory o dată la interval de 4 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă, timp de o oră.

Copii cu AIJs (cu vârsta de 2 ani şi peste) Doza uzuală de Tuyory depinde de greutatea dumneavoastră corporală. − Dacă aveţi greutatea mai mică de 30 kg, doza este de 12 mg pentru fiecare kilogram de greutate corporală − Dacă aveţi greutatea de 30 kg sau mai mare, doza este de 8 mg pentru fiecare kilogram de greutate corporală. Doza este calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare.

Copiilor cu AIJs li se va administra Tuyory o dată la interval de 2 săptămâni, prin picurare, într-una din vene (perfuzie intravenoasă), în decurs de o oră.

Copii cu AIJp (cu vârsta de 2 ani şi peste) Doza uzuală de Tuyory depinde de greutatea dumneavoastră corporală. − Dacă aveţi greutatea mai mică de 30 kg, doza este de 10 mg pentru fiecare kilogram de greutate corporală − Dacă aveţi greutatea de 30 kg sau mai mare, doza este de 8 mg pentru fiecare kilogram de greutate corporală. Doza este calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare.

Copiilor cu AIJp li se va administra Tuyory o dată la interval de 4 săptămâni, prin picurare, într-una din vene (perfuzie intravenoasă), în decurs de o oră. Pacienţi cu SEC Doza uzuală de Tuyory este de 8 mg pentru fiecare kg de greutate corporală, în cazul în care aceasta este de 30 kg sau mai mult. Doza este de 12 mg pentru fiecare kg de greutate corporală, în cazul în care aceasta este mai mică de 30 kg. Tuyory poate fi administrat separat sau împreună cu corticosteroizi.

Pacienți cu COVID-19 Doza uzuală de Tuyory este de 8 mg pentru fiecare kg de greutate corporală. Poate fi necesară o a doua doză.

Dacă vi se administrează mai mult Tuyory decât trebuie Întrucât Tuyory vă este administrat de un medic sau o asistent medical, este puţin probabil să vi se administreze prea mult. Cu toate acestea, dacă sunteţi îngrijorat, discutaţi cu medicul dumneavoastră.

Dacă omiteţi o doză de Tuyory Întrucât Tuyory vă este administrat de un medic sau o asistent medical, este puţin probabil să se omită o doză. Cu toate acestea, dacă sunteţi îngrijorat, discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu asistentul medical.

Dacă vi se opreşte administrarea de Tuyory Nu trebuie să opriţi administrarea de Tuyory fără să discutaţi întâi cu medicul dumneavoastră.

Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la utilizarea acestui medicament, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau asistentului medical.

Reacții adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacțiile adverse pot apărea la 3 luni sau mai mult după ultima dumneavoastră doză de Tuyory.

Posibile reacţii adverse grave: Informați imediat medicul dumneavoastră dacă aveți oricare dintre următoarele reacții adverse.

Acestea sunt reacţii adverse frecvente: pot afecta până la 1 din 10 pacienţi

Reacţii alergice în timpul sau după administrarea injecţiei: − dificultate la respiraţie, senzaţie de apăsare la nivelul pieptului sau senzaţie de leşin − erupţie pe piele, mâncărime, urticarie, umflare a buzelor, limbii sau a feţei

Semne de infecţii grave: − febră şi frisoane − vezicule pe piele sau în gură − durere de stomac

Semne şi simptome ale toxicităţii hepatice: Acestea pot afecta până la 1 din 1 000 pacienţi − oboseală − durere abdominală − icter (colorarea în galben a pielii sau ochilor)

Lista altor posibile reacții adverse Dacă observaţi oricare dintre acestea, adresaţi-vă medicului dumneavoastră cât de curând posibil. Reacţii adverse foarte frecvente: Acestea pot afecta mai mult de 1 din 10 pacienţi − infecţii ale tractului respirator superior cu simptome caracteristice, cum ar fi tuse, nas înfundat, secreţii nazale abundente, durere în gât şi durere de cap − concentraţii crescute de grăsimi în sânge (colesterol)

Reacţii adverse frecvente: Acestea pot afecta până la 1 din 10 pacienţi − infecţii ale plămânilor (pneumonie) − herpes zoster − leziuni herpetice (herpes simplex oral), vezicule − infecţii ale pielii (celulită), uneori cu febră şi frisoane − erupţie trecătoare pe piele şi mâncărime, urticarie − reacţii alergice (de hipersensibilitate) − infecţii ale ochiului (conjunctivită) − durere de cap, ameţeli, tensiune arterială mare − ulceraţii în gură, durere de stomac − retenţie de fluide (edeme) la nivelul porţiunii inferioare a picioarelor, creştere în greutate − tuse, senzație de lipsă de aer − număr scăzut de globule albe ale sângelui, observat în urma testelor de sânge (neutropenie, leucopenie) − rezultate anormale ale testelor pentru funcţia ficatului (creşteri ale transaminazelor) − creşterea bilirubinemiei observată în urma testelor de sânge − niveluri scăzute ale fibrinogenului în sânge (o proteină implicată în coagularea sângelui)

Reacţii adverse mai puţin frecvente: Acestea pot afecta până la 1 din 100 de pacienţi − diverticulită (febră, greaţă, diaree, constipaţie, durere de stomac) − zone roşii tumefiate în gură − cantitate crescută de grăsimi în sânge (trigliceride) − ulcer la nivelul stomacului − pietre la rinichi − scăderea activităţii tiroidei

Reacţii adverse rare: Acestea pot afecta până la 1 din 1 000 de pacienţi − sindrom Stevens-Johnson (erupţie pe piele care poate determina apariţia de vezicule şi descuamarea severă a pielii) − reacţii alergice letale (anafilaxie) − inflamarea ficatului (hepatită), icter

Reacţii adverse foarte rare: Acestea pot afecta până la 1 din 10 000 de pacienţi − număr scăzut de globule albe, globule roşii şi plachete sanguine, observat în urma testelor de sânge − insuficienţă hepatică

Copii cu AIJs În general, reacţiile adverse care apar la pacienţii cu AIJs sunt de acelaşi tip cu cele observate la pacienţii adulţi cu PR. Unele reacţii adverse au fost observate mai frecvent: inflamaţie la nivelul nasului şi gâtului, diaree, număr scăzut de globule albe ale sângelui şi valori crescute ale transaminazelor hepatice.

Copii cu AIJp În general, reacţiile adverse care apar la pacienţii cu AIJp sunt de acelaşi tip cu cele observate la pacienţii adulţi cu PR. Unele reacţii adverse au fost observate mai frecvent: inflamaţie la nivelul nasului şi gâtului, durere de cap, senzaţie de rău (greaţă) şi număr scăzut de globule albe ale sângelui.

Raportarea reacțiilor adverse Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.

5. Cum se e păstrează Tuyory

Nu lăsaţi Tuyory la vederea şi îndemâna copiilor. Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după „EXP”. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela. Păstraţi flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Conținutul ambalajului și alte informații

Ce conține Tuyory − Substanţa activă este tocilizumab. Fiecare flacon a 4 ml conţine tocilizumab 80 mg (20 mg/ml). Fiecare flacon a 10 ml conţine tocilizumab 200 mg (20 mg/ml). Fiecare flacon a 20 ml conţine tocilizumab 400 mg (20 mg/ml).

− Celelalte componente sunt zaharoză, polisorbat 80 (E 433), fosfat disodic dodecahidrat, dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat acid fosforic concentrat (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) şi apă pentru preparate injectabile (vezi pct 2 „Tuyory conține sodiu și polisorbat”).

Cum arată Tuyory și conținutul ambalajului

Tuyory este un concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Concentratul este limpede până la opalescent, incolor până la galben pal. Tuyory este disponibil în flacoane conţinând 4 ml, 10 ml sau 20 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Mărimea ambalajului este de 1 şi 4 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă și fabricantul Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria

Pentru orice informaţii referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

Acest prospect a fost revizuit în

Alte surse de informaţii Inforaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/. Următoarele informaţii sunt destinate numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii:

Instrucţiuni pentru diluare înaintea administrării Înaintea administrării, medicamentele parenterale trebuie să fie examinate vizual, pentru a identifica prezenţa unor eventuale modificări de culoare sau particule. Doar soluţiile care sunt clare până la opalescente, incolore până la slab gălbui şi lipsite de particule vizibile trebuie să fie administrate. Pentru prepararea Tuyory trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile.

Pentru administrarea prin perfuzie, se vor folosi doar pungi de perfuzie policlorură de vinil (PVC), polipropilena (PP), sau polietilena (PE).

După diluare, soluția pregătită pentru perfuzie este stabilă fizic și chimic în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Aceasta poate fi păstrată timp de 50 de ore la 30 ºC și până la 4 săptămâni în frigider, la2 °C – 8 °C.. Din punct de vedere microbiologic, soluția pregătită pentru perfuzie trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, durata și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2 °C – 8 °C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Pacienţii adulţi cu PR, COVID-19 şi SEC ( ≥ 30 kg) Dintr-o pungă de perfuzie de 100 ml se extrage, în condiţii aseptice, un volum de soluţie injectabilă sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) egal cu volumul de concentrat de Tuyory necesar pentru doza pacientului. Cantitatea necesară de concentrat de Tuyory (0,4 ml/kg) trebuie extrasă din flacon şi introdusă în punga de perfuzie de 100 ml. Aceasta trebuie să aibă un volum final de 100 ml. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a se evita formarea de spumă.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Pacienţii cu AIJs, AIJp şi SEC cu greutate ≥ 30 kg Dintr-o pungă de perfuzie de 100 ml se extrage, în condiţii aseptice, un volum de soluţie injectabilă sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) egal cu volumul de concentrat de Tuyory necesar pentru doza pacientului. Cantitatea necesară de concentrat de Tuyory (0,4 ml/kg) trebuie extrasă din flacon şi introdusă în punga de perfuzie de 100 ml. Aceasta trebuie să aibă un volum final de 100 ml. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a se evita formarea de spumă.

Pacienţii cu AIJs şi SEC cu greutate < 30 kg

Dintr-o pungă de 50 ml de perfuzie se extrage, în condiţii aseptice, un volum de soluţie injectabilă, sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) egal cu volumul de concentrat de Tuyory necesar pentru doza pacientului. Cantitatea necesară de concentrat de Tuyory (0,6 ml/kg) trebuie extrasă din flacon şi introdusă în punga de perfuzie de 50 ml. Aceasta trebuie să aibă un volum final de 50 ml. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a se evita formarea de spumă.

Pacienţii cu AIJp cu greutate < 30 kg Dintr-o pungă de perfuzie de 50 ml se extrage, în condiţii aseptice, un volum de soluţie injectabilă sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) egal cu volumul de concentrat de Tuyory necesar pentru doza pacientului. Cantitatea necesară de concentrat de Tuyory (0,5 ml/kg) trebuie extrasă din flacon şi introdusă în punga de perfuzie de 50 ml. Aceasta trebuie să aibă un volum final de 50 ml. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a se evita formarea de spumă.

Tuyory este recomandat doar pentru administrare în doză unică.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Puteți să fiți de ajutor raportând orice reacții adverse pe care le puteți avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.