SUTENT 50 mg

la recomandarea unui comitet de monitorizare independent iar obiectivul primar s-a bazat pe evaluarea

investigatorului, ambele putând să fi afectat estimările efectului terapeutic.

Pentru a exclude influenţarea evaluării PFS de către investigator s-a efectuat o BICR; această

verificare a susţinut evaluarea investigatorului, după cum reiese din Tabelul4.

Tabelul 4–Rezumatul criteriilor finale de eficacitate din studiul pNET fază 3

Parametrul de eficacitate Sutent Placebo Rata riscului Valoarea p

[mediană, (IÎ 95%)] prin evaluarea 0,0001a

[mediană, (IÎ 95%)] prin evaluarea 12,6 5,8 0,315

tumorală oarbă, independentă, (11,1; 20,6) (3,8; 7,2) (0,181; 0,546)

Abrevieri: IÎ=interval de încredere;N=număr de pacienţi;NA=nu se aplică; pNET=tumori neuroendocrine

pancreatice; RECIST= Criteriile de evaluare a răspunsului terapeutic pentru tumorile solide.

Figura 1 –Diagrama Kaplan-Meier pentru PFS în studiul pNET de Fază 3

Abrevieri: IÎ=interval de încredere, N=număr de pacienţi, PFS=supravieţuire fără progresie a bolii,

Datele privind supravieţuirea globală nu erau evaluabile la momentul încheierii studiului [20,6 luni

(IÎ95% 20,6; NR) pentru grupul cu sunitinib comparativ cu NR (IÎ95%,15,5; NR) pentru grupul

placebo, rata riscului: 0,409 (IÎ95%: 0,187; 0,894, valoarep= 0,0204]. Au fost 9 decese în grupul

sunitinib şi 21 decese în grupul placebo.

La progresia bolii, pacienţilor li s-au dezvăluit datele privind medicaţia şi pacienţilor care au primit

placebo li s-a oferit accesul la o extensie separată a unui studiu deschis cu sunitinib. Datorită închiderii

precoce a studiului, pacienţilor rămaşi li s-au dezvăluit datele privind medicaţia şi li s-a oferit acces

într-o extensie a studiului deschis cu sunitinib.Un total de 59 din 85 pacienţi (69,4%) din grupul

placeboau trecut la sunitinib în regim deschis în urma progresiei bolii sau ridicarea regimului orb la

încheierea studiului.Supravieţuirea globală observată după 5 ani de urmărire în cadrul extensiei

studiului a demonstrat o rată a riscului de 0,730 (IÎ95% 0,504;1,057).

Rezultatele aferente Chestionarelor “Calitatea vieţii” ale Organizaţiei Europene pentru Cercetarea şi

Tratamentul Cancerului (EORTC QLQ-C30) (European Organization for Research and Treatment of

Cancer Quality of Life Questionnaire -EORTC QLQ-C30)au evidenţiat menţinerea calităţii generale

globale a vieţii legate de sănătate şi a celor 5domenii funcţionale (fizic, rol, cognitiv, emoţional şi

social) la pacienţii trataţi cu sunitinib comparativ cu placebo, cu efecte adverse simptomatice limitate.

Un studiu multinaţional de Fază 4, multicentric, cu un singur braţ, deschis, pentruevaluarea eficacităţii

şi siguranţei sunitinib a fost efectuat la pacienţi cu pNET progresive, avansate/metastatice, bine

Tratamentul cu sunitinib administrat oral, 37,5 mg, o dată pe zi, într-o schemă de administrare zilnică

continuă (AZC) s-a administrat la osută şase pacienţi(61 pacienţi în grupul fără tratament anterior şi

45 pacienţi în grupul cu tratament ulterior).

PFS mediană evaluată de investigator a fost de 13,2 luni, atât în populația generală(IÎ 95%: 10,9,

16,7),cât și în grupul la care nu s-a administrattratament anterior (IÎ 95%: 7,4, 16,8).

Experienţa privind utilizarea sunitinib la copii şi adolescenţi este limitată (vezi pct. 4.2.).

Un studiu de Fază 1, în cadrul căruia s-a evaluat creşterea dozei desunitinib administrat pe cale orală,

s-a efectuat la 35 pacienţi, incluzând 30pacienţi copiişiadolescenţi(cu vârsta cuprinsă între 3 şi

17ani) şi 5 adulţi tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 21ani) cu tumori solide refractare, din care

majoritatea fuseseră înrolaţicu un diagnostic primar de tumoră cerebrală. Cardiotoxicitatea care

limitează doza a fost observată în prima parte a studiului, care, în consecinţă,a fost modificat,pentru a

exclude pacienţii cu expunere anterioară la terapii potenţial cardiotoxice (inclusiv antracicline) sau la

iradiere cardiacă. În a doua parte a studiului, care a incluspacienţi cu terapie anterioară antitumorală,

dar fără factori de risc pentru toxicitatea cardiacă, sunitinib a fost,în general,tolerabil şi controlabil

clinic la doza de 15mg/m2zilnic(DMT),utilizândSchema 4/2. Niciunul dintresubiecţinu a obţinut

răspuns complet sau răspuns parţial. Boala stabilă a fost observată la 6 pacienţi (17%). Un pacient cu

GIST a fost înrolatpentru a i se administra odozăde15 mg/m2,fără vreo dovadă de beneficiu.

Reacţiile adverse observate la medicament au fost similare, în general,cu cele observatela adulţi.

Un studiu deschis de Fază 2s-a efectuat la 29 pacienţi, incluzând 27 pacienţi copii şi adolescenţi (cu

vârsta cuprinsă între 3şi 16 ani) şi 2 adulţi tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 19 ani) cu HGG sau

ependimom. Studiul a fost închis în momentul planificat pentru analiza intermediară din cauzalipsei

de control al bolii. PFSmedianăa fost de 2,3 luni în grupul cu HGG şi 2,7 luni în grupul cu

ependimom. SG medianăglobală a fost de 5,1 luni în grupul cu HGG şi de 12,3 luni în grupul cu

ependimom. Cele mai frecvente (≥10%) reacţii adverse legate de tratamentraportate la pacienţi în

ambele grupuri combinate au fost scăderea numărului de neutrofile (6 pacienţi [20,7%]) şi hemoragie

intracraniană (3pacienţi [10,3%]) (vezi pct.4.8).

Dovezile dintr-un studiu de Fază 1/2 cu sunitinib administrat pe cale orală,efectuat la 6 pacienţi copii

şi adolescenţi cu GIST, cu vârsta cuprinsă între 13şi 16 ani, cărora li s-a administrat sunitinib utilizând

Schema 4/2, cu doze care au variat de la 15mg/m2 zilnicpână la 30mg/m2zilnic, şi datele publicate

disponibile (20 pacienţi copiişiadolescenţi sauadulţi tineri cu GIST) au arătat că tratamentul cu

sunitinib a condus la stabilizarea bolii la 18 din 26 (69,2%) pacienţi, medicamentul fiind administrat

fiedupă eşecul sau intoleranţa la tratamentul cu imatinib (16 pacienţi cu boală stabilă, din 21), fiede

novo/după intervenţia chirurgicală (2 pacienţi cu boală stabilă, din 5). În studiulde Fază 1/2,

stabilizarea boliişi progresia bolii au fost observate fiecare la 3 din 6 pacienţi (la 1 pacient s-a

administrat tratament neoadjuvant şi,respectiv,la 1 pacient s-a administrat tratament adjuvant cu

imatinib). În acelaşi studiu, 4 din 6 pacienţi (66,7%) au prezentat reacţii adverse legate de tratament de

Grad 3-4 (hipofosfatemie, neutropenieşi trombocitopenie de Grad 3la 1 pacient fiecare şi neutropenie

de Grad 4 la 1 pacient). În plus, în cadrul publicaţiilor au fostraportate următoarele reacţii adverse la

medicament,de Grad 3, apărute la 5 pacienţi: fatigabilitate(2),reacţii adverse gastro-intestinale

(inclusiv diaree)(2), reacţiiadversehematologice(inclusiv anemie)(2), colecistită (1), hipertiroidism

Oanaliză populaţională de farmacocinetică (FC)şi farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)s-a

efectuat cu scopul de a extrapola FC şi obiectivele cheie de siguranţă şi eficacitate alesunitinib la

pacienţii copii şi adolescenţii cu GIST (cu vârstacuprinsăîntre6şi 17 ani). Această analiză s-a bazat

pe datele colectate de la adulţi cu GIST sau tumori solide, şi de la pacienţii copii şi adolescenţi cu

tumori solide. Pe baza analizelor de modelare, se pare că vârsta mai tânără şi dimensiunea corporală

mai redusă nu aupărut că influenţează în modnegativ răspunsurile de siguranţă şi eficacitate la

expunerea plasmatică la sunitinib. Raportul beneficiu/risc al sunitinib nu a părut a fiinfluenţat în mod

negativ de vârsta mai tânără sau dedimensiunea corporală mai redusă şi,în principal,a fost determinat

EMAa acordat o derogare de la obligațiade depunere arezultatele studiilor efectuate cu Sutentla