ODOMZO 200 mg
6 luni 94,8 (84,6, 98,3) 94,7 (84,5, 98,3)
12 luni 82,0 (66,7, 90,7) 75,5 (60,7, 85,4)
aSetul complet de analiză a inclus toţi pacienţii randomizaţi (populație cu intenție de tratare).
b Utilizând numai rezultate histologice negative pentru a defini RC în rândul pacienților care au minimum un RP din
alte moduri de investigare (RMN sau fotographie), determinând o rată a RC de 21,2%.
*Eveniment se referă la progresia bolii sau deces, din orice motiv.
Figura 1 indică cea mai bună modificare la nivelul leziunii ţintă pentru fiecare pacient cu laBCC, la
administrarea dozei de 200 mg, conform evaluării centrale.
Figura 1 Cea mai bună modificare faţă de valoarea iniţială la nivelul leziunilor ţintă la pacienţii
laBCC conform evaluării centrale prin FAS
Respondent (Răspuns complet/Răspuns parţial)
Rezultatele raportate de pacienţi au fost evaluate ca un criteriu principal final explorator utilizând
Chestionarul privind calitatea vieţii al Organizaţiei Europene pentru Cercetarea şi Tratarea Cancerului Core
30 (EORTC QLQ-C30) şi modulul special asociat privind cancerul la nivel cerebral şi al gâtului (H&N35).
Cei mai mulţi dintre pacienţi au prezentat o menţinere şi/sau ameliorare a simptomelor asociate bolii,
funcţiilor şi stării de sănătate. Timpul până la deteriorare în scalele Pro prespecificate (care corespund
agravării >10 puncte, fără ameliorare ulterioară) a reflectat, în esenţă, timpul estimat de supravieţuire fără
În studiul pivot, 29,1% dintre pacienți au întrerupt administrarea din cauza reacțiilor adverse, care au fost, în
principal, ușoare până la moderate (vezi pct. 4.8).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Odomzo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul bazal celular (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Eficacitatea și siguranța sonidegib au fost studiate în cadrul a două studii clinice care au inclus în total 62
pacienți copii și adolescenți. Studiul CLDE225X2104 a fost un studiu de fază I/II asupra sonidegib la
pacienți copii și adolescenți cu meduloblastom recurent sau refractar sau alte tumori potențial dependente de
calea de semnalare Hedgehog (Hh) și pacienți adulți cu meduloblastom recurent sau refractar. Studiul
CLDE225C2301 a fost un studiu de fază II, multicentric, în regim deschis, cu o singură ramură, privind
eficacitatea și siguranța sonidegib oral la pacienți cu medulobastom recidivant cu Hh activat. Rezultatele
arată o lipsă a eficacității semnificative în ciuda strategiei de îmbogățire axată pe meduloblastomul cu Hh
După administrarea unei doze unice de Odomzo (100 mg până la 3000 mg), fără alimente, la pacienţii cu
cancer, timpul median până la atingerea concentraţiei maxime (T ) a fost de 2 până la 4 ore. Sonidegib a
evidenţiat creşteri proporţionale cu doza ale ASC şi C peste intervalul de administrare a dozelor de la
100 mg până la 400 mg şi creşteri mai puţin decât proporţionale cu doza la administrarea de doze peste
400 mg. Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, nu au existat dovezi ale modificării clearance-ului la
administrarea de doze repetate. Acumularea estimată la starea de echilibru a fost de 19 ori mai mare,
indiferent de doză. Starea de echilibru a fost atinsă în aproximativ 4 luni de la începerea administrării
sonidegib. Starea de echilibru medie C pentru 200 mg a fost de 830 ng/ml (interval de la 200 până la
2400 ng/ml) la pacienţii cu cancer. Comparativ cu administrarea à jeun, C şi ASC ale Odomzo 800 mg au
crescut de 7,8, respectiv 7,4 ori faţă de administrarea dozei împreună cu o masă cu conţinut ridicat de
grăsimi. Comparativ cu administrarea à jeun, C și ASC ale Odomzo 200 mg au crescut de 2,8, respectiv
3,5 ori când doza a fost administrată cu o masă ușoară. Comparativ cu administrarea à jeun, C și ASC ale
Odomzo 200 mg au crescut de 1,8, respectiv 1,6 ori când a fost luată o masă moderată cu 2 ore înainte de
administrare. O masă moderată luată la 1 oră după administrarea Odomzo 200 mg a asigurat expuneri
similare comparativ cu administrarea à jeun.
Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale la 351 pacienţi cărora li s-au administrat doze orale de
Odomzo, în intervalul de administrare a dozelor de 100 mg până la 3000 mg, volumul aparent de distribuţie
la starea de echilibru (Vss/F) a fost de 9170 litri. Concentrația de sonidegib la starea de echilbru la nivelul
pielii a fost de 6 ori mai mare decât la nivelul plasmei.
Sonidegib s-a legat semnificativ de proteinele umane plasmatice (albumină serică umană şi alfa-1 acid
glicoproteină) in vitro (>97%). Legarea nu a fost dependentă de concentraţie, de la 1 ng/ml până la
Pe baza datelor in vitro, sonidegib nu este un substrat al P-gp, BCRP sau al proteinei multi-rezistente 2
(MRP2). Sonidegib nu a inhibat transportorii de eflux apical, P-gp sau MRP2, transportorii de captare
hepatică OATP1B1 sau OATP1B3, transportorii de recaptare a anionilor organici la nivel renal OAT1 şi
OAT3 sau transportorii de captare a cationilor organici OCT1 sau OCT2, la concentraţii relevant din punct
Sonidegib este metabolizat, în principal, de CYP3A4. Sonidegib nemodificat a reprezentat 36% din
radioactivitatea circulantă. Principalul metabolit circulant (45% din expunerea la substanţa-mamă) identificat
în plasmă este produsul de hidroliză a sonidegib, fiind inactiv din punct de vedere farmacologic. Toţi
metaboliţii au fost consideraţi de 4 până la 90 ori mai puţin potenţi decât sonidegib.
Sonidegib şi metaboliţii săi sunt eliminaţi, în principal, pe cale hepatică, 93,4% din doza administrată fiind
regăsită în fecale şi 1,95% în urină. Sonidegib modificat regăsit în fecale a reprezentat 88,7% din doza
administrată şi nu a putut fi identificat în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t ) al
sonidegib estimat din modelele farmacocinetice populaţionale a fost de aproximativ 28 zile.
Farmacocinetica sonidegib a fost examinată la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A;
n=8), moderată (Child-Pugh clasa B; n=8) sau severă (Child-Pugh clasa C; n=9) şi la 8 subiecţi sănătoşi, cu
funcţie hepatică normală. C a sonidegib după administrarea unei doze unice de 800 mg a fost cu 20%,
21%, respectiv 60% mai mică în cazul insuficienţei hepatice uşoare, moderate, respectiv severe, comparativ
cu o funcţie hepatică normală. ASC a sonidegib a fost cu 40%, 22%, respectiv 8% mai mică. ASC a fost
cu 35% mai mică în cazul insuficienţei hepatice uşoare, cu 14% mai mare în cazul insuficienţei hepatice
moderate și 23% mai mică în cazul insuficienţei hepatice severe. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii
Efectul insuficienţei renale asupra expunerii sistemice a sonidegib nu a fost studiat. Deoarece sonidegib nu
este eliminat pe cale renală, nu se anticipează nicio modificare a expunerii sistemice la pacienţii cu
insuficienţă renală. O analiză farmacocinetică populaţională nu a identificat o influenţă semnificativă a
funcţiei renale (clearance-ul creatininei >27 ml/min) asupra clearance-ului aparent (CL/F) al sonidegib, ceea
ce sugerează faptul că ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală.
Efectul vârstei, masei corporale şi sexului
Analizele farmacocinetice populaţionale au evidenţiat faptul că nu există efecte relevante din punct de vedere
clinic ale vârstei (interval testat între 20 şi 93 ani, media de vârstă 61 ani), masei corporale (interval testat
între 42 şi 181 kg, masă corporală medie 77 kg), sexului sau valorii clearance-ului creatininei (interval testat
între 27,3 şi 290 ml/min, medie 92,9 ml/min) asupra expunerii sistemice a sonidegib.
C şi ASC ale sonidegib la subiecţi sănătoşi japonezi au fost de 1,56, respectiv 1,68 ori mai mari decât