KALYDECO 59,5 mg

studiile 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 și 445-124 au fost evaluate la 272 de pacienți

cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani. Profilul de siguranță este, în general, consecvent la pacienții

În timpul studiului 445-106 la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 12 ani, incidența valorilor

maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 x LSN a fost de 0,0%, 1,5% și respectiv

10,6%. Niciun pacient tratat cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nu a prezentat o creștere a

transaminazelor > 3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinei totale > 2 × LSN și nu a oprit

tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În timpul studiului 445-111 la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 6 ani, incidența valorilor

maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 × LSN a fost de 1,3%, 2,7% și respectiv

8,0%. Niciun pacient tratat cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nu a prezentat o creștere a

transaminazelor > 3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinei totale > 2 × LSN și nu a oprit

tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În timpul studiului 445-111 la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 6 ani, 15 (20,0%) subiecți au

prezentat cel puțin 1 erupție cutanată tranzitorie, 4 (9,8%) femei și 11 (32,4%) bărbați.

Un pacient a avut un eveniment advers de opacifiere a cristalinului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu este disponibil un antidot specific pentru supradozajul cu ivacaftor. Tratamentul supradozajului

constă în măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale, teste funcționale

hepatice și observarea stării clinice a pacientului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente care acționează asupra sistemului respirator, codul ATC:

Ivacaftorul este un medicament cu efect de potențare a proteinei CFTR; adică in vitro, ivacaftorul

mărește sincronizarea canalelor CFTR pentru a crește transportul de clorură în mutațiile de

sincronizare specificate (listate la pct. 4.1) care prezintă o probabilitate redusă de deschidere a

canalelor comparativ cu CFTR normală. Ivacaftorul a potențat, de asemenea, probabilitatea de

deschidere a canalului R117H-CFTR, care prezintă atât o probabilitate mică de deschidere a canalului

(sincronizare), cât și o amplitudine redusă a curentului canalului (conductanță). Mutația G970R

cauzează un defect de matisare, care determină valori mici până la absența proteinei CTFR la nivelul

suprafeței celulare, ceea ce poate explica rezultatele observate la subiecții cu această mutație din

cadrul studiului 770-111 (vezi Efecte farmacodinamice și Eficacitate și siguranță clinică).

Răspunsurile in vitro observate în experimentele „patch clamp” pe un singur canal, utilizând grefe de

membrană provenite de la celule de rozătoare care prezentau forme mutante ale CFTR, nu corespund

neapărat cu răspunsul farmacodinamic in vivo (de exemplu, concentraţia de clorură în transpiraţie) sau

cu beneficiul clinic. Mecanismul exact prin care ivacaftorul potenţează activitatea de sincronizare a

formelor normale şi a unor forme mutante ale CFTR în acest sistem nu a fost complet elucidat.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Elexacaftor și tezacaftor sunt corectori CFTR care se leagă la diferite locuri pe proteina CFTR și au un

efect aditiv în facilitarea procesării celulare și a transportului CFTR pentru a crește cantitatea de

proteină CFTR care ajunge pe suprafața celulelor, în comparație cu oricare dintre molecule în

monoterapie. Atunci când ivacaftor este administrat în asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor,

efectul combinat este creșterea cantității și a funcției CFTR la suprafața celulelor, ceea ce duce la

creșterea activității CFTR, măsurată prin transportul de clorură mediat de CFTR.

Analiza transportului clorurii mediat de CFTR pe celule tiroidiene Fischer de șobolan (FRT) care

Răspunsul de transport al clorurii asociată mutației proteinei CFTR la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

a fost măsurat în cadrul studiilor de electrofiziologie în cameră Ussing, folosind un set de linii celulare

FRT transfectate cu mutații CFTR individuale. Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a crescut transportul

clorurii în celulele FRT care exprimă mutații CFTR selectate.

Pragul de răspuns de transport al clorurii mediat de CFTR in vitro a fost desemnat drept creșterea netă

cu cel puțin 10% din limita normală față de valoarea inițială, deoarece aceasta prezice sau se poate

aștepta în mod rezonabil să prezică răspunsul clinic. Pentru mutațiile individuale, amploarea

modificării nete față de valoarea inițială în ceea ce privește transportul clorurii mediat de CFTR

in vitro nu este corelată cu amploarea răspunsului clinic.

În FC, prezența unei mutații CFTR responsive la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, pe baza datelor

in vitro pe celule FRT, va duce probabil la un răspuns clinic.

Tabelul 6 enumeră mutațiile CFTR responsive la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Apariția mutațiilor

CFTR enumerate în acest tabel nu trebuie utilizată în locul unui diagnostic de fibroză chistică și nici ca

unic factor determinant în scopul prescrierii.

Tabelul 6: Mutații CFTR identificate ca fiind responsive la ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pe

baza datelor clinice și/sau datelor in vitro

546insCTA E282D H939R;H949L‡ N1195T S158N

3761T→G F312del I506V;D1168G‡ Q98R S912L;G1244V‡

3849+10kbC→T*† F508C;S1251 N‡ I530N Q179K S945L*†

3978G→C F508del;R1438W‡ I586V Q237H S977F

A534E G194R K522Q R74Q;V201M;D1270N‡ T908N

A872E G213E;R668C‡ L15P R74W;R1070W;D1270N‡ T1057R

A1006E G213V L15P;L1253F‡ R74W;S945L‡ T1086A

A1067P G239R L88S R74W;V201M;D1270N‡ T1246I

A1067T G253R L102R;F1016S‡ R74W;V201M;L997F‡ T1299I

A1466S G461V L210P R117C;G576A;R668C‡ V232D

c.1367_1369dupTTG G500D L346P R117P V456F

D443Y;G576A;R668C‡ G628R L1011S R352W V1240G

D1312G G149R;G576A;R668 M1137R R1283G Y1014C

Există persoane cu FC care prezintă două mutații CFTR rare, non-F508del, care nu sunt enumerate în Tabelul 6. Cu

condiția să nu prezinte două mutații de clasa I (nule) (mutații despre care se știe că nu produc proteina CFTR) (vezi

pct. 4.1), este posibil ca acestea să răspundă la tratament. În aceste cazuri, IVA în asociere cu IVA/TEZ/ELX poate fi

luat în considerare atunci când medicul consideră că beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale și sub