ISENTRESS 400 mg
< 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului
virusologic modificările faţă de valorile iniţiale.
Notă: Analiza se bazează pe toate datele disponibile.
Raltegravir şi efavirenz au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani
IMPAACT P1066 este un studiu de fază I/II deschis multicentric efectuat pentru a evalua profilul
farmacocinetic, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea raltegravir la copii infectaţi cu HIV. În acest
studiu au fost înrolaţi 126 copii şi adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani.
Pacienţii au fost stratificaţi după vârstă, înrolând mai întâi adolescenţi şi apoi succesiv copii mai mici.
Pacienţilor li s-a administrat fie comprimatul de 400 mg (celor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani), fie
comprimatul masticabil (celor cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puțin de 12 ani). Raltegravir a fost
administrat împreună cu un tratament de fond optimizat.
Etapa iniţială de stabilire a dozei a inclus evaluare farmacocinetică intensivă. Selecţia dozei a fost
bazată pe obţinerea unei expuneri plasmatice la raltegravir şi concentraţii minime similare celor
observate la adulţi şi pe siguranţa acceptabilă pe termen scurt. După selecţia dozei, au fost înrolaţi
pacienţi suplimentari pentru a evalua siguranţa pe termen lung, tolerabilitatea şi eficacitatea. La
96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir (vezi pct. 4.2).
Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul
Vârstă (ani), mediana [interval] 13 [2 – 18]
ARN HIV-1 plasmatic (log10 copii/ml), medie [interval] 4,3 [2,7 – 6]
Număr celule CD4 (celule/mm3), mediana [interval] 481 [0 – 2361]
Procent CD4, mediana [interval] 23,3% [0 – 44]
Obţinerea scăderii ≥ 1 log10 ARN HIV faţă de valoarea
Creşterea numărului mediu de celule CD4 (%) faţă de 119 celule/mm3 156 celule/mm3
Sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani
În studiul IMPAACT P1066 au fost de asemenea înrolați sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între
4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani, infectaţi cu HIV, care au primit anterior tratament antiretroviral, fie
profilactic pentru prevenirea transmiterii infecției de la mamă la copil (PMTCT) și/sau ca terapie
antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecției cu HIV. Raltegravir a fost administrat sub formă
de granule pentru suspensie orală indiferent de orarul meselor, în asociere cu un tratament de fond
optimizat care a inclus lopinavir plus ritonavir, la două treimi din pacienți.
Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul
(vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani)
Vârstă (săptămâni), mediana [interval] 28 [4 – 100]
ARN HIV-1 plasmatic (log10 copii/ml), medie [interval] 5,7 [3,1 – 7]
Număr celule CD4 (celule/mm3), mediana [interval] 1400 [131 – 3648]
Procent CD4, mediana [interval] 18,6% [3,3 – 39,3]
Obţinerea scăderii ≥ 1 log10 ARN HIV faţă de valoarea
Creşterea numărului mediu de celule CD4 (%) faţă de 500 celule/mm3 492 celule/mm3
Eşec al răspunsului virologic Săptămâna 24 Săptămâna 48
Pacienți care prezintă efect de rebound 0 4
Număr de pacienți cu genotip disponibil* 0 2
*Un pacient a prezentat o mutație la poziția 155.
Raltegravirul este rapid absorbit, cu un t de aproximativ 3 ore după administrarea dozei, aşa cum s-a
demonstrat la voluntari sănătoşi cărora li s-au administrat pe cale orală doze unice de raltegravir, în
condiţii de repaus alimentar. ASC şi C pentru raltegravir cresc proporţional cu doza la doze
cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C a raltegravirului creşte proporţional cu doza la doze cuprinse
între 100 mg şi 800 mg şi ceva mai puţin decât proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi
1600 mg. Proporţionalitatea cu doza nu a fost stabilită la pacienţi.
În administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid,
aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi C şi
sunt dovezi de acumulare uşoară în C . Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută a
Raltegravir se poate administra cu sau fără alimente. În studiile pivot de siguranţă şi eficacitate,
raltegravirul a fost administrat la pacienţii HIV-pozitivi indiferent de ingestia de alimente.
Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conţinut lipidic moderat nu a afectat
ASC pentru raltegravir într-o măsură importantă din punct de vedere clinic, creşterea fiind de 13%
comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. C a raltegravirului a fost cu 66% mai
mare, iar C a fost cu 5% mai mare după o masă cu conţinut lipidic moderat comparativ cu
administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea raltegravirului după o masă bogată în
lipide a crescut ASC şi C de aproximativ 2 ori şi a crescut C de 4,1 ori. Administrarea
raltegravirului după o masă cu conţinut lipidic scăzut a scăzut ASC şi C cu 46% şi, respectiv, 52%;
C a fost în esenţă nemodificată. Alimentele par să crească variabilitatea parametrilor
farmacocinetici comparativ cu condiţia de repaus alimentar.
Global, a fost observată o variabilitate importantă privind farmacocinetica raltegravirului. În ceea ce
priveşte valorile C observate în BENCHMRK 1 şi 2, coeficientul de variaţie (CV – coeficientul de
variaţie) pentru variabilitatea interindividuală = 212%, iar coeficientul de variaţie pentru variabilitatea
intraindividuală = 122%. Sursele de variabilitate pot include diferenţe privind administrarea în
Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie de
aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.
La şobolan, raltegravirul a traversat rapid placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-o
În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de
două ori pe zi, raltegravirul a fost rapid detectat în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18),
concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (interval 1 până la 53,5%) din concentraţia
plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian
a fost 3% (interval 1 până la 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii
mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir în plasmă.
Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază
mai scurtă a timpului de înjumătăţire ( 1 oră) corespunzând pentru cea mai mare parte a ASC. După
administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost
excretată în fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul,