GRANPIDAM 20 mg

Un procent mai mare de pacienţi pe fiecare dintre grupurile de doze de sildenafil administrate (adică

28 %, 36 % şi 42 % din pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil în doze de 20 mg, 40 mg şi

respectiv 80 mg de trei ori pe zi) au indicat o îmbunătăţire de cel puţin o clasă funcţională OMS la

săptămâna 12 în comparaţie cu grupul la care s-a administrat placebo (7%). Riscurile relative

corespunzătoare au fost 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) şi 5,75 (p<0,0001).

Date privind supravieţuirea pe termen lung la pacienţi netrataţi anterior

Pacienţii înrolaţi în studiul pivot au fost eligibili pentru a fi incluşi în studiul de extensie, deschis, pe

termen lung. După 3 ani, la 87% dintre pacienţi li se administra doza de 80 mg de trei ori pe zi. Un

total de 207 pacienţi au fost trataţi cu sildenafil în studiul pivot şi situaţia supravieţuirii lor pe

termen lung a fost analizat pentru o perioadă de minimum 3 ani. În această populaţie, estimările

Kaplan- Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani au fost 96 %, 91 % şi respectiv, 82 %. Supravieţuirea

la 1, 2 şi 3 ani la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară clasa II, conform clasificării OMS la

includerea în studiu, a fost de 99 %, 91 % şi respectiv 84 %, iar la pacienţii cu hipertensiune

arterială pulmonară clasa III, conform clasificării OMS la includerea în studiu a fost de 94 %, 90 %

Eficacitatea la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) (în cazul utilizării în

S-a realizat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo la 267 pacienţi cu HAP şi care au fost

stabilizaţi cu eproprostenol administrat pe cale intravenoasă. Pacienţii cu HAP au inclus pacienţi cu

Hipertensiune Arterială Pulmonară Primară (212/267, 79 %) şi pacienţi cu HAP asociată cu boli ale

ţesutului conjunctiv (55/267, 21 %). Cei mai mulţi pacienţi s-au încadrat în Clasa funcţională II

(68/267, 26 %) sau III (157/267, 66 %) conform clasificării OMS; mai puţini pacienţi s-au încadrat în

Clasele funcţionale I (3/267, 1 %) sau IV (16/267, 6 %) la momentul evaluării iniţiale; pentru câţiva

pacienţi (5/267, 2 %) Clasa funcţională conform clasificării OMS nu a fost cunoscută. Pacienţilor li

s- a administrat randomizat placebo sau sildenafil (ajustare cu doză fixă a dozelor începând de la 20

mg, la 40 mg apoi 80 mg de trei ori pe zi, în funcţie de tolerabilitate) în asociere cu epoprostenol

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în studiu a fost modificarea rezultatelor testului

distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute de la valorile iniţiale până la cele observate în a

16-a săptămână de tratament. S-a observat un beneficiu clinic semnificativ al sildenafilului

comparativ cu placebo în cadrul testului distanţei parcurse prin mers în interval de 6 minute. S-a

observat o creştere medie corectată, a distanţei parcurse prin mers, de 26 m în favoarea sildenafilului

(IÎ 95 %: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). În cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a

fost ≥ 325 metri, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 38,4 m a distanţei parcurse în favoarea

sildenafilului; în cazul pacienţilor la care iniţial, distanţa parcursă prin mers a fost < 325 metri,

rezultatul tratamentului a fost o creştere de 2,3 metri a distanţei parcurse în favoarea placebo. În

cazul pacienţilor cu HAP primară, rezultatul tratamentului a fost o creştere de 31,1 metri comparativ

cu o creştere de 7,7 metri observată la pacienţii cu HAP asociată cu boli ale țesutului conjunctiv.

Diferenţa între rezultatele observate în cadrul acestor subgrupuri randomizate ar fi posibil să apară

întâmplător ţinând cont de numărul limitat de subiecţi incluşi în studiu.

Pacienţii cărora li s-a administrat sildenafil au obţinut o reducere semnificativă statistic a tensiunii

arteriale pulmonare medii (mPAP) în comparaţie cu cei cărora li s-a administrat placebo. S-a observat

un rezultat mediu al tratamentului corectat pentru placebo de -3,9 mmHg în favoarea sildenafil (IÎ 95

%: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Un criteriu final de evaluare secundar a fost timpul scurs până la

agravarea clinică, definit ca intervalul de timp de la randomizare până la primul eveniment de

agravare clinică (deces, transplant pulmonar, iniţierea terapiei cu bosentan sau deteriorare clinică ce

necesită o modificare în terapia cu epoprostenol). Tratamentul cu sildenafil a întârziat în mod

semnificativ timpul scurs până la agravarea clinică a HAP, comparativ cu placebo (p = 0,0074).

23 pacienţi din grupul placebo (17,6 %) au prezentat evenimente de agravare clinică în comparaţie

cu 8 pacienţi din grupul tratat cu sildenafil (6,0 %).

Date privind supravieţuirea pe termen lung în studiul privind tratamentul de fond cu epoprostenol

Pacienţii înrolaţi în studiul cu privire la asocierea la epoprostenol au fost eligibili pentru a fi incluşi

în studiul de extensie, deschis, pe termen lung. După 3 ani, la 68% dintre pacienţi li se administra

doza de 80 mg de trei ori pe zi. Un total de 134 pacienţi au fost trataţi cu sildenafil în studiul iniţial,

iar situaţia supravieţuirii lor pe termen lung a fost analizată pentru o perioadă de minimum 3 ani. În

această populaţie, estimările Kaplan-Meier de supravieţuire la 1, 2 şi 3 ani a fost 92 %, 81 % şi

Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii adulţi cu HAP (în tratamentul combinat cu bosentan)

A fost realizat un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, la 103 subiecţi clinic stabili cu

HAP (OMS CF II şi III) aflaţi în tratament cu bosentan de cel puţin trei luni. Pacienţii cu HAP au

inclus pacienţi cu HAP primară şi pacienţi cu HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv. Pacienţii au

fost randomizaţi pentru tratament cu placebo sau cu sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) în asociere cu

bosentan (62,5-125 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost

modificarea valorii DM6M în săptămâna 12 faţă de momentul iniţial. Rezultatele au indicat că nu

există o diferenţă semnificativă în modificarea medie a valorii DM6M faţă de momentul de referinţă

între sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) şi placebo (13,62 m (95% IÎ: -3,89 la 31,12) şi respectiv

Diferenţe între valorile DM6M au fost observate între pacienţii cu HAP primară şi HAP asociată cu

boală de ţesut conjunctiv. În cazul subiecţilor cu HAP primară (67 subiecţi), modificările medii faţă

de momentul de referinţă au fost de 26,39 m (95% IÎ: 10,70 la 42,08) pentru grupul tratat cu

sildenafil, respectiv 11,84 m (95% IÎ: -8,83 la 32,52) pentru grupul tratat cu placebo. Cu toate

acestea, în cazul subiecţilor cu HAP asociată cu boală de ţesut conjunctiv (36 subiecţi) modificările

medii faţă de momentul iniţial au fost de -18,32 m (95% IÎ: -65,66 la 29,02) pentru grupul tratat cu

sildenafil şi respectiv 17,50 m (95% IÎ: -9,41 la 44,41) pentru grupul tratat cu placebo.

În general, reacţiile adverse au fost similare la cele două grupuri de tratament (sildenafil şi bosentan

comparativ cu bosentan în monoterapie) şi au fost consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut al

sildenafilului utilizat în monoterapie (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Efecte asupra mortalităţii la adulţi cu HAP

Un studiu pentru investigarea efectelor diferitelor valori ale dozei de sildenafil asupra mortalităţii la

adulţii cu HAP a fost efectuat după observarea unui risc de mortalitate mai mare la copiii şi

adolescenţii trataţi o doză mai mare de sildenafil, administrată de trei ori pe zi, pe baza greutăţii

corporale, comparativ cu cei care luau o doză mai redusă în studiul clinic de extensie de lungă durată

la copii şi adolescenţi (vezi mai jos Copii şi adolescenţi – Hipertensiune arterială pulmonară – Date

Studiul a fost unul randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele şi a inclus 385 de adulţi cu HAP.

Pacienţii au fost repartizaţi în mod aleatoriu 1:1:1 într-unul din grupurile cu administrare de doze cu