EXELON 13,3 mg/24h

er –Activităţi ale vieţii zilnice)), ceea ce implică activităţi de administrare a

finanţelor, pregătirea meselor, cumpărături, capacitatea de orientare în împrejurimi, posibilitatea de a

fi lăsat nesupravegheat. Rezultatele de 48 săptămâni pentru cele două instrumente de evaluare sunt

Exelon 15 cm2 Exelon 10 cm2 Exelon 15 cm2 Exelon

Modificare 264 4,1 268 4,9 -0,8 (-2,1, 0,5) 0,227

Modificare 265 -4,4 271 -6,2 2,2 (0,8, 3,6) 0,002*

Punctaje ADAS-cog: O diferenţă negativă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la

administrarea Exelon 15 cm2 comparativ cu Exelon 10 cm2.

Punctaje ADCS-IADL: O diferenţă pozitivă a DLSM indică o îmbunătăţire mai mare la

administrarea Exelon 15 cm2 comparativ cu Exelon 10 cm2.

N este numărul de pacienţi cu o evaluare la momentul iniţial (ultima evaluare în etapa iniţială

deschisă) şi cu minimum o evaluare după momentul iniţial (pentru LOCF).

DLSM, IÎ 95% şi valoare p se bazează pe modelul ANCOVA (analiza covariaţiei) ajustat în

funcţie de ţară şi punctajul iniţial ADAS-cog.

Sursa: Studiul D2340-Tabelul 11-6 şi Tabelul 11-7

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Exelon la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul demenţei

Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Absorbţia rivastigminei din Exelon plasturi transdermici este lentă. După prima doză, concentraţiile

plasmatice detectabile sunt observate după un decalaj de 0,5-1 oră. C este atinsă după 10-16 ore.

După atingerea valorii maxime, concentraţiile plasmatice scad lent de-a lungul intervalului rămas din

perioada de aplicare de 24 ore. La doze repetate (precum în starea de echilibru), după ce plasturele

transdermic anterior este înlocuit cu unul nou, concentraţiile plasmatice scad iniţial lent în medie timp

de aproximativ 40 minute, până când absorbţia din plasturele transdermic nou aplicat devine mai

rapidă decât eliminarea, iar concentraţiile plasmatice încep să crească iar atingând un nou punct

maxim după aproximativ 8 ore. La starea de echilibru, concentraţiile minime sunt de aproximativ 50%

din concentraţiile maxime, spre deosebire de administrarea orală, în care concentraţiile scad la practic

zero între doze. Deşi mai puţin pronunţată decât în cazul formei farmaceutice orale, expunerea la

rivastigmină (C şi ASC) a crescut mai mult decât proporţional, cu un factor de 2,6 şi 4,9 la trecerea

de la 4,6 mg/24 ore la 9,5 mg/24 ore, respectiv la 13,3 mg/24h. Indicele de fluctuaţie (IF), o măsură a

diferenţei relative dintre concentraţia maximă şi cea minimă ((C -C )/C ), a fost de 0,58 pentru

Exelon 4,6 mg/24 ore plasturi transdermici, de 0,77 pentru Exelon 9,5 mg/24 şi 0,72 pentru Exelon

13,3 mg/24 h ore plasturi transdermici, demonstrând astfel o fluctuaţie mult mai mică între

concentraţia minimă şi cea maximă decât în cazul formulării orale (IF = 3,96 (6 mg/zi) şi 4,15

Cantitatea de rivastigmină eliberată pe parcursul a 24 ore de către plasturele transdermic (mg/24 ore)

nu poate fi direct echivalată cu cantitatea (mg) de rivastigmină conţinută de capsulă, în ceea ce

priveşte concentraţiile plasmatice produse într-un interval de 24 ore.

Variabilitatea inter-individuală la doză unică a parametrilor farmacocinetici ai rivastigminei (corelaţi

cu doza/kg) a fost de 43% (C ) şi 49% (ASC ) în urma administrării transdermice comparativ cu

74% şi, respectiv, 103%, în urma administrării formei orale. Variabilitatea inter-individuală în cadrul

unui studiu la starea de echilibru privind demenţa Alzheimer a fost de maxim 45% (C ) şi 43%

(ASC ) în urma utilizării plasturelui transdermic şi de 71% şi, respectiv,73%, în urma administrării

S-a observat o relaţie între expunerea la substanţa activă la starea de echilibru (rivastigmină şi

metabolitul NAP226-90) şi greutatea corporală la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Faţă de un pacient

cu o greutate de 65 kg, concentraţiile de rivastigmină la starea de echilibru la un pacient cu o greutate

de 35 kg vor fi aproape duble, în timp ce pentru un pacient cu o greutate de 100 kg, concentraţiile vor

fi aproape la jumătate. Efectul greutăţii corporale asupra expunerii la substanţa activă recomandă

acordarea unei atenţii speciale pacienţilor cu o greutate foarte mică în timpul creşterii dozei (vezi pct.

Expunerea (ASC ) la rivastigmină (şi metabolitul NAP266-90) a fost maximă atunci când plasturele

transdermic s-a aplicat pe partea superioară a spatelui, pe piept sau pe braţ şi aproximativ cu 20-30%

mai scăzută când s-a aplicat pe abdomen sau pe coapsă.

Nu a existat nicio acumulare relevantă de rivastigmină sau metabolit NAP226-90 în plasmă la pacienţii

cu boala Alzheimer, cu excepţia faptului că valorile concentraţiei plasmatice au fost mai mari în cea de-a

doua zi a tratamentului cu plasturi transdermici decât în prima zi.

Rivastigmina se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (aproximativ 40%). Ea traversează

rapid bariera hemato-encefalică şi are un volum aparent de distribuţie de 1,8-2,7 l/kg.

Rivastigmina este metabolizată rapid şi extensiv cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare de aproximativ 3,4 ore după îndepărtarea plasturelui transdermic. Eliminarea a fost limitată de

rata de absorbţie (cinetică flip-flop), ceea ce explică timpul de înjumătăţire t mai lung în urma aplicării

plasturelui transdermic (3,4 ore) comparativ cu administrarea orală sau intravenoasă (1,4 până la 1,7 ore).

Metabolizarea se face în principal prin hidroliză mediată de colinesterază la metabolitul NAP226-90. In

vitro, acest metabolit prezintă o inhibare minimă a acetilcolinesterazei (<10%).

Pe baza studiilor in vitro, nu se anticipează nicio interacţiune farmacocinetică la administrarea

medicamentelor metabolizate de către următoarele izoenzime ale citocromilor: CYP1A2, CYP2D6,

CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 sau CYP2B6. Pe baza datelor obţinute din studiile

la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea

rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ 130 litri/oră după o

doză de 0,2 mg administrată intravenos şi scade la 70 litri/oră după o doză de 2,7 mg administrată

intravenos, ceea ce corespunde unei farmacocinetici neliniare, supra-proporţionale a rivastigminei

Raportul ASC metabolit-părinte a fost de aproximativ 0,7 în urma aplicării plasturelui transdermic

comparativ cu 3,5 în urma administrării orale, indicând că s-a produs o metabolizare mult mai redusă

după tratamentul dermic faţă de cel oral. Mai puţin NAP226-90 este format în urma aplicării

plasturelui transdermic, probabil din cauza absenţei metabolizării (prim pasaj hepatic) presistemice,

Rivastigmină nemetabolizată se găseşte în cantităţi minime în urină; excreţia renală a metaboliţilor este

principala cale de eliminare în urma utilizării plasturilor transdermici. După administrarea orală de 14C-

rivastigmină, eliminarea renală a fost rapidă şi aproape completă (>90%) în 24 ore. Mai puţin de 1% din

doza administrată se elimină prin fecale.

O analiză populaţională farmacocinetică a evidenţiat faptul că utilizarea nicotinei creşte clearance-ul oral

al rivastigminei cu 23% la pacienţii cu boala Alzheimer (n=75 fumători şi 549 nefumători), în urma

administrării rivastigminei sub formă de capsule orale, în doze de până la 12 mg/zi.