EVRENZO 150 mg
amentului de studiu până la 28 de zile de la finalizarea
monitorizării tratamentului. Analizele privind tratamentul au folosit un model Cox ponderat invers
pentru probabilitatea de limitare a observațiilor (metoda IPCW), care are ca scop corectarea pentru
monitorizare a diferențelor dintre roxadustat și placebo, incluzând factorii identificați care contribuie la
riscul crescut și întreruperea prematură, în special factorii determinanți pentru rata de filtrare
glomerulară estimată (eGFR) și Hb la momentul inițial și în timp. Nu putem stabili cu certitudine dacă,
în cazul acestui model, persistă ambiguități reziduale. Valorile RR pentru analizele privind tratamentul
au fost de 1,26, 1,17 și 1,16 (vezi Tabelul 9). Analizele ITT au inclus toate datele de la începutul
tratamentului de studiu până la finalizarea monitorizării de siguranță post-tratament. Analiza ITT a fost
inclusă pentru a ilustra un dezechilibru în distribuirea riscului, în favoarea placebo, în analiza
tratamentului; cu toate acestea, analizele ITT demonstrează în general o reducere a efectului
tratamentului cu medicamentul de studiu și, în aceste analize ITT, influența nu poate fi complet
exclusă, în special din cauza faptului că tratamentul de urgență cu ASE a fost introdus după
întreruperea tratamentului de studiu. Valorile RR au fost de 1,10, 1,07 și 1,08, cu limite superioare în
IÎ de 95% de 1,27, 1,21 și, respectiv, 1,26.
Tabelul 9. Siguranța și mortalitatea cardiovasculară (CV) în grupa controlată cu placebo la
Roxadustat Placebo Roxadustat Placebo Roxadustat Placebo
n = 2386 n = 1884 n = 2386 n = 1 884 n = 2386 n = 1884
344 (14,4) 166 (8,8) 448 (18,8) 242 (12,8) 260 (10,9) 122 (6,5)
RR (IÎ 95%) 1,26 (1,02; 1,55) 1,17 (0,9 9; 1,40) 1,16 (0,90; 1,50)
480 (20,1) 350 (18,6) 578 (24,2) 432 (22,9) 400 (16,8) 301 (16)
RR (IÎ 95%) 1,10 (0,96; 1,27) 1,07 (0,94; 1,21) 1,08 (0,93; 1,26)
ACM: toate cauzele de mortalitate; ACM este o componentă a MACE/MACE+; IÎ: interval de încredere;
FAIR: rata de incidență ajustată în perioada de monitorizare (număr de pacienți cu
evenimente/100 pacient-ani); RR: rata de risc; ITT: intenție de tratament; MACE: eveniment advers
cardiovascular major (deces, infarct miocardic și/sau accident vascular cerebral non-letal); MACE+:
eveniment advers cardiovascular major, care include spitalizarea pentru angină instabilă și/sau insuficiență
MACE, MACE+ și ACM în setul de date controlate cu ASE la pacienți cu BCR nedependenți de
dializă și dependenți de dializă incidentali, cu corecție a Hb
În scenariul de corecție a Hb la pacienții NDD și DD ID, caracteristicile de la momentul inițial și ratele
de întrerupere a tratamentului au fost comparabile între grupurile de pacienți tratați cu roxadustat și
grupurile de pacienți tratați cu ASE. Rezultatele analizei pentru MACE, MACE+ și ACM înregistrate
sub tratament au demonstrat valori ale RR de 0,79, 0,78 și 0,78, cu limite superioare în IÎ de 95% ale
RR de 1,02, 0,98 și, respectiv, 1,05 (vezi Tabelul 10). Analizele efectuate sub tratament nu prezintă
dovezi ale creșterii siguranței cardiovasculare sau riscului de mortalitate cu roxadustat comparativ cu
ASE la pacienții cu BCR care necesită corecția Hb.
Tabelul 10. Siguranța și mortalitatea cardiovasculară în grupul controlat cu ASE la pacienții cu
Roxadustat ASE Roxadustat ASE Roxadustat ASE
n = 1083 n = 1059 n = 1083 n = 1059 n = 1083 n = 1059
105 (9,7) 136 (12,8) 134 (12,4) 171 (16,1) 74 (6,8) 99 (9,3)
RR (IÎ 95%) 0,79 (0,61; 1,02) 0,78 (0,62; 0,98) 0,78 (0,57; 1,05)
ACM: toate cauzele de mortalitate; ACM este o componentă a MACE/MACE+; IÎ: interval de încredere;
ASE: agent stimulator al eritropoiezei; RR: rata de risc; IR: rata de incidență (număr de pacienți cu
evenimente/100 pacient-ani); MACE: eveniment advers cardiovascular major (deces, infarct miocardic și/sau
accident vascular cerebral non-letal); MACE+: eveniment advers cardiovascular major, care include
spitalizarea pentru angină instabilă și/sau insuficiență cardiacă congestivă.
MACE, MACE+ și ACM în setul de date controlate cu ASE la pacienți cu BCR dependenți de dializă
La pacienții DD stabili cu conversie de la ASE, rezultatele analizei pentru MACE, MACE+ și ACM
înregistrate sub tratament au demonstrat valori ale RR de 1,18, 1,03 și 1,23, cu limite superioare în
IÎ de 95% ale RR de 1,38, 1,19 și, respectiv, 1,49 (vezi Tabelul 11). Rezultatele din Tabelul 11 trebuie
interpretate cu precauție, având în vedere faptul că pacienții repartizați pentru tratamentul cu
roxadustat au făcut conversia de la ASE la începutul studiului. Prin urmare, riscul inerent asociat
începerii unui nou tratament comparativ cu continuarea unui tratament în care Hb este stabilizată poate
crea confuzie în ceea ce privește rezultatele observate, astfel încât comparația estimativă a efectelor
tratamentului să nu poate fi cu adevărat realizată.
Tabelul 11. Siguranța și mortalitatea cardiovasculară în grupul controlat cu ASE la pacienții DD
Roxadustat ASE Roxadustat ASE Roxadustat ASE
n = 1594 n = 1594 n = 1594 n = 1594 n = 1594 n = 1594
297 (18,6) 297 (18,6) 357 (22,4) 403 (25,3) 212 (13,3) 207 (13,0)
RR (IÎ 95%) 1,18 (1,00; 1,38) 1,03 (0,90; 1,19) 1,23 (1,02; 1,49)
ACM: toate cauzele de mortalitate; ACM este o componentă a MACE/MACE+; IÎ: interval de încredere;
ASE: agent stimulator al eritropoiezei; RR: rata de risc; IR: rata de incidență (număr de pacienți cu
evenimente/100 pacient-ani); MACE: eveniment advers cardiovascular major (deces, infarct miocardic și/sau
accident vascular cerebral non-letal); MACE+: eveniment advers cardiovascular major, care include
spitalizarea pentru angină instabilă și/sau insuficiență cardiacă congestivă.
Expunerea plasmatică a roxadustat (aria de sub curba în timp a concentrației de medicament din
plasmă [ASC] și concentrațiile plasmatice maxime [C ]) este proporțională cu doza în intervalul
terapeutic recomandat al dozei. În regimul de dozare de trei ori pe săptămână, concentrațiile
plasmatice de roxadustat la starea de echilibru se obțin în interval de o săptămână (3 doze) cu
acumulări minime. Farmacocinetica roxadustat nu se modifică în timp.
Concentrațiile plasmatice maxime (C ) se obțin de obicei la 2 ore după administrarea dozei, în stare
Administrarea de roxadustat împreună cu alimente a scăzut valoarea C cu 25%, însă nu a modificat
ASC față de starea de repaus alimentar. În concluzie, roxadustat poate fi luat cu sau fără alimente (vezi
Roxadustat se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice umane (aproximativ 99%), în principal
de albumină. Raportul sânge/plasmă al roxadustat este 0,6. Volumul de distribuție aparent la starea de
Pe baza datelor in vitro, roxadustat este un substrat pentru enzimele CYP2C8 și UGT1A9, precum și
pentru BCRP, OATP1B1, OAT1 și OAT3. Roxadustat nu este un substrat pentru OATP1B3 sau P-gp.
Roxadustat este metabolizat în principal la hidroxi-roxadustat și roxadustat-O-glucuronid. Roxadustat
în forma nemodificată a reprezentat componenta principală care a circulat în plasma umană: niciun
metabolit detectabil din plasma umană nu a constituit mai mult de 10% din expunerea totală la