DOVPRELA 200 mg

Un braț de tratament cu BPaLM a fost comparat cu un braț în care s-a utilizat tratamentul standard de

îngrijire conform OMS. Participanților din grupul cu tratament standard de îngrijire li s-au administrat

tratamente acceptate la nivel local, actualizate conform recomandărilor OMS. Inițial, în schemele

standard de îngrijire au fost incluse atât scheme standardizate, mai scurte (între 36 și 44 de săptămâni),

precum și scheme individualizate, mai lungi (între 72 și 80 de săptămâni). Între 2017 și 2019, aceste

scheme au inclus, în general, un medicament injectabil de linia a doua, iar criteriile pentru includerea

bedaquilinei au fost stricte. Începând din anul 2019, participanților li s-au administrat tipurile de

medicamente cu administrare integral pe cale orală din aceste scheme terapeutice, iar majoritatea

Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost un status nefavorabil (constând din deces, eșecul

tratamentului, întreruperea tratamentului, pierderea în etapa de urmărire ulterioară sau recurența

tuberculozei) la 72 de săptămâni de la randomizare. La populația cu intenție de tratament cu

excluderea schimbării modificată, s-a înregistrat un status nefavorabil la 56 din 137 de pacienți din

grupul cu îngrijire standard (40,9%) și la 16 din 138 de pacienți din grupul cu BPaLM (11,7%).

Criteriul secundar de evaluare a eficacității, riscul de eveniment cu efect nefavorabil cumulativ în

săptămânile 24 și 108, a concordat preponderent cu cel asociat criteriului primar de evaluare.

Limitările studiului includ conceptul de studiu deschis, lipsa urmăririi ulterioare după întreruperea

tratamentului și oprirea timpurie din urmărirea pentru eficacitate după o analiză intermediară

Tabelul 4 prezintă rezultatele criteriului primar de evaluare la pacienții repartizați aleatoriu pentru

BPaLM sau SoC în faza 2 sau în faza 3 a studiului.

Tabelul 4: Rezultatele criteriului primar de evaluare în studiul TB-PRACTECAL

Populația cu excludere a schimbării mITT*

Fără efecte nefavorabile 81 (59,1%) 121 (87,7%)

Efecte nefavorabile 56 (40,9%) 16 (11,6%)

Efecte care nu pot fi apreciate 0 (0%) 1 (0,7%)

Întrerupere timpurie 50 (36,5%) 11 (8,0%)

* Populația cu excludere a schimbării mITT: populația cu intenție de tratament modificată, excluzând

pacienții din brațul cu îngrijire standard, care au trecut în brațul 1 Practecal (BPaLM) după data de

18 martie 2021, când s-a oprit acțiunea de înrolare în studiu. Aceasta a fost folosită ca populație primară la

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu pretomanid la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul

tuberculozei multidrog-rezistente (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și

Proprietățile farmacocinetice ale pretomanidului sunt similare la pacienții adulți sănătoși și la pacienții

Biodisponibilitatea absolută a pretomanidului nu a fost stabilită. Două studii asupra echilibrului de

masă au indicat faptul că biodisponibilitatea absolută este mai mare de 53% și 64%.

Valorile mediane ale t sunt cuprinse între 4 și 5 ore.

Administrarea a 200 mg de pretomanid împreună cu o masă cu conținut lipidic și caloric ridicat a

crescut C medie cu 76% și ASC medie cu 88%, comparativ cu administrarea în stare de repaus

Legarea pretomanidului de proteinele plasmatice umane este de 86,4%, astfel încât fracția nelegată (f )

este de 13,6%. Legarea de albumina serică umană a fost similară (82,7%), ceea ce indică faptul că

legarea de albumină este responsabilă de legarea de proteinele plasmatice umane a pretomanidului.

Volumul de distribuție mediu aparent (Vd/F) după o doză unică de 200 mg în condiții de consum de

alimente a fost de 97 l, în timp ce greutatea medie a fost de 72 kg.

Profilul metabolic al pretomanidului nu a fost complet elucidat. Pretomanidul este metabolizat în

proporție mare, având peste 19 metaboliți identificați prin intermediul mai multor căi metabolice. În

studiul asupra echilibrului de masă, pretomanidul a avut un timp de înjumătățire plasmatică prin

eliminare de 16 ore, în timp ce pentru radioactivitatea totală, acesta a fost de 18 zile, ceea ce indică

prezența unor metaboliți cu timp de eliminare lung, parțial neidentificați.

In vitro, pretomanidul a fost metabolizat în măsură moderată de CYP3A4. Un rol al CYP3A4 a fost

ulterior susținut de un studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase cu inductorii CYP3A4.

Nitroreducerea în interiorul Mycobacterium tuberculosis și posibil în microflora gastro-intestinală este

de asemenea implicată în metabolizarea pretomanidului.

Pretomanidul nu este un substrat al citocromului P450 (CYP) 2C9, 2C19 sau 2D6 in vitro.

Recuperarea radioactivității totale după o doză unică de 14C-preotmanid a fost de aproximativ 90%, cu

o proporție de aproximativ 53-65% excretată în urină și 26-38% în fecale.

Pretomanid, în concentrații relevante clinic, nu este un substrat sau un inhibitor pentru transportori,

pompa de export a sărurilor biliare (BSEP), proteina de extruziune multi-drog și pentru toxine

(MATE)1, MATE2-K, transportorul anionic organic (OAT) 1, OAT1B1 și transportorul cationic

organic (OCT)1. Pretomanidul nu este un substrat al OAT3, proteinei de rezistență împotriva

cancerului mamar (BCRP), glicoproteinei P (gp-P), OCT2 și polipeptidului transportor anionic organic

(OATP)1B3. Potențialul inhibitor al pretomanidului asupra gp-P, OATP1B3, OCT2 și BCRP nu a fost

investigat la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Clearance-ul aparent (CL/F) după o doză unică a fost de 7,6 și 3,9 l/oră în condiții de repaus alimentar

și respectiv de consum alimentar. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 17 ore.

În condiții de repaus alimentar, biodisponibilitatea a scăzut odată cu creșterea dozelor (de la 50 până la

1500 mg/zi), cu saturația de absorbție peste 1000 mg. În condiții de consum alimentar, nu au existat

modificări semnificative privind biodisponibilitatea în intervalul de doze de 50 până la 200 mg.

Farmacocinetica pretomanidului nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență hepatică.

Farmacocinetica pretomanidului nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală.

Farmacocinetica pretomanidului nu a fost stabilită la copii și adolescenți.

Datele clinice (n = 5) provenite din utilizarea pretomanidului la pacienții vârstnici (≥ 65 ani) sunt

Nu au existat diferențe semnificative clinic privind farmacocinetica pretomanidului în rândul

pacienților de rasă neagră și caucazieni. Farmacocinetica pretomanidului nu a fost stabilită la alte

A fost dezvoltată cataractă la șobolanii la care s-a administrat pretomanid în doze de 300 mg/kg și zi

timp de 13 săptămâni, de 7 ori expunerea la doza maximă recomandată la om (DMRO), și la

100 mg/kg și zi timp de 26 săptămâni, de 3-4 ori expunerea la DMRO. Cataracta nu a fost prezentă la

finalul administrării la maimuțele la care s-a administrat pretomanid pe cale orală în doză de

450 mg/kg și zi (de 10,5 ori expunerea la DMRO) timp de 4 săptămâni și 300 mg/kg și zi (de 5,4 ori

expunerea la DMRO) timp de încă 12 săptămâni, însă a fost observată la 2 din 12 maimuțe în timpul

perioadei de recuperare posttratament de 13 săptămâni. În cadrul unui studiu ulterior efectuat la

maimuță, cataracta nu a fost observată în urma tratamentului cu durata de 13 săptămâni, cu pretomanid